En fas 1/2-studie av oral IRAK-4-hämmare CA-4948 i kombination med Pembrolizumab efter stereootaktisk strålkirurgi hos patienter med melanom hjärnmetastaser

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha radiografiskt eller histologiskt bekräftade melanom hjärnmetastaser (MBM) och planera att genomgå SRS för behandling
• Patienter måste ha mätbar sjukdom
• Patienter kan vara behandlingsnaiva eller för närvarande i behandling för systemisk sjukdomskontroll vid tiden för MBM-utveckling. Om patienter för närvarande är i behandling måste patienter ha åtminstone stabil sjukdom (SD) systemiskt enligt RECIST-kriterier vid tidpunkten för MBM-diagnosen. Om MBM-diagnos sammanfaller med initial diagnos kan patienter vara behandlingsnaiva med systemisk sjukdom.
• Patienter måste ha en perifer sjukdom som är mottaglig för biopsi.
• Patienter måste vara toleranta mot att få MRT och kan inte ha intolerans mot gadoliniumkontrast.
• Ålder ≥18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.
• ECOG-prestandastatus ≤1

• Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • hemoglobina ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L
  • koagulation PT/INR och aPTT ≤ 1,5 × ULN om inte deltagaren får
  • antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning för antikoagulantia
  • total bilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN) ELLER direkt bilirubin inte lägre än ULN om total bilirubin > 1,5 × ULN
  • ASAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionell ULN (med bekräftade levermetastaser: ASAT och ALAT ≤ 5 x ULN)
  • kreatininclearance (CrCl)≤ 1,5 × ULN uppmätt eller beräknad ELLER glomerulär filtrationshastighet (GFR)≥ 30 mL/min baserat på modifierad Cockcroft och Gault-formel för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN)
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie.
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
• Försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och samtycka till att använda högeffektiva preventivmetoder under hela studien och i minst fyra månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Försökspersoner med partner i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart och under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av CA-4948. Försökspersoner bör inte heller donera spermier från den första behandlingen förrän 4 månader efter den sista behandlingen.
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.
• Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baseline med undantag för alopeci.
• Arkiverat tumörvävnadsprov eller nyligen erhållen biopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats har tillhandahållits.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• En fertil person som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före behandling
• Försökspersonen har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel eller utrustning inom 4 veckor före screening
• Om deltagaren genomgick en större operation måste deltagaren ha återhämtat sig adekvat från ingreppet och/eller eventuella komplikationer från operationen innan studieinterventionen påbörjas.
• Föregående strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieintervention. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider över ≤ 10 mg oralt prednison dagligen eller motsvarande, och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
• Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieintervention. Administrering av dödade vacciner är tillåten. mRNA COVID-1-vaccin är tillåtna.
• Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller carcinom in situ, exklusive carcinom in situ i urinblåsan, som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.
• Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab, CA-4948 eller något av deras hjälpämnen.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
• Har en historia av icke-infektiös pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra resultaten av studien, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, så att det inte är i bästa intresse för deltagaren att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med prövningens krav.
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
• Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
• Kan inte avbryta mediciner som är kontraindicerade mot CA-4948 eller pembrolizumab.
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom.