Studie fáze 1/2 perorálního inhibitoru IRAK-4 CA-4948 v kombinaci s pembrolizumabem po stereotaktické radiochirurgii u pacientů s metastázami melanomu v mozku

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít radiograficky nebo histologicky potvrzené metastázy melanomu v mozku (MBM) a plánují podstoupit léčbu SRS
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění
• Pacienti mohou být dosud neléčení nebo v současné době na terapii systémové kontroly onemocnění v době rozvoje MBM. Pokud jsou pacienti v současné době na terapii, musí mít v době diagnózy MBM alespoň systémově stabilní onemocnění (SD) podle kritérií RECIST. Pokud se diagnóza MBM shoduje s počáteční diagnózou, pacienti mohou být dosud neléčení se systémovým onemocněním.
• Pacienti musí mít periferní onemocnění přístupné biopsii.
• Pacienti musí být tolerantní k MRI a nesmí mít intoleranci na kontrast gadolinia.
• Věk ≥18 let v době informovaného souhlasu.
• Stav výkonu ECOG ≤1

• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • hemoglobina ≥ 9,0 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l
  • koagulace PT/INR a aPTT ≤ 1,5 × ULN, pokud účastník nepřijímá
  • antikoagulační terapie, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití pro antikoagulancia
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN) NEBO přímý bilirubin ne nižší než ULN, pokud je celkový bilirubin > 1,5 × ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN (s potvrzenými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5 × ULN)
  • clearance kreatininu (CrCl)≤ 1,5 × ULN naměřená nebo vypočítaná NEBO glomerulární filtrace (GFR)≥ 30 ml/min na základě upraveného Cockcroftova a Gaultova vzorce pro účastníky s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Pro tuto studii jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
• U pacientů s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Subjekty ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce po celou dobu studie a alespoň čtyři měsíce po poslední dávce studijní léčby.
• Subjekty s partnery ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie a po dobu trvání účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání CA-4948. Subjekty by také neměly darovat sperma od první dávky terapie dříve než 4 měsíce po poslední dávce léčby.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu.
• Účastníci se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí stav s výjimkou alopecie.
• Byl poskytnut archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získaná biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Subjekt ve fertilním věku, který má pozitivní těhotenský test v moči během 72 hodin před léčbou
• Subjekt dostal předchozí systémovou protirakovinnou terapii včetně zkoumaných činidel nebo zařízení během 4 týdnů před screeningem
• Pokud měl účastník velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením studijní intervence adekvátně zotavit z výkonu a/nebo jakýchkoli komplikací z chirurgického zákroku.
• Předchozí radioterapie do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovat kortikosteroidy nad ≤ 10 mg perorálního prednisonu denně nebo ekvivalentní množství a neměli mít radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
• Dostal živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Podání usmrcených vakcín je povoleno. mRNA vakcíny COVID-1 jsou povoleny.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ, s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
• Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab, CA-4948 nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Má v anamnéze neinfekční pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě nebo jiné okolnosti, které by mohly zmást výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
• Nelze vysadit léky kontraindikované k CA-4948 nebo pembrolizumabu.
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním.