索凡替尼联合替雷利珠单抗二线及进一步治疗三阴性乳腺癌

纳入标准：

• 患者自愿参加研究，签署知情同意书，依从性良好；
• ≥18岁的女性患者；
• 经组织学或细胞学证实的 TNBC。 三阴性定义为雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PR) 的表达 <1%，以及人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的原位杂交表达阴性。
• 不可切除的局部晚期或转移性 TNBC 在接受至少一种标准化疗方案（紫杉烷类和/或蒽环类药物）治疗后失败或复发。 对于有记录的种系BRCA1/BRCA2（乳腺癌1基因/乳腺癌2基因）突变的患者，如果他们已经接受过批准的PARP抑制剂治疗，PARP抑制剂可以被认为是之前的标准疗法之一；
• 患者应至少有一个可测量的病变（RECIST 1.1）；
• ECOG PS 0 或 1；
• 预期生存期≥12周；

• 验血（14天内不输血）

  1. 中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白浓度≥9g/dL）；
  2. 肝功能检查（天冬氨酸转氨酶和谷氨酸转氨酶≤2.5×ULN，胆红素≤1.5×ULN； 存在肝转移时，AST和ALT≤5×ULN）；
  3. 肾功能（血清肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率（CCr）≥60ml/min）；
  4. 凝血、国际标准化比值（INR）≤1.5，凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血酶时间（APTT）≤1.5×ULN；
  5. 甲状腺功能，促甲状腺激素（TSH）≤正常值上限（ULN）；如有异常，应检查FT3、FT4水平，正常的FT3、FT4水平可包括在内。
• 育龄妇女必须在治疗前 14 天内进行阴性血清妊娠试验，并愿意在研究期间和最后一次研究药物后 3 个月内使用医学上认可的有效避孕措施（例如，宫内节育器、避孕药具或避孕套）使用。

排除标准：

• 在治疗的前4周内，接受以下治疗：包括但不限于手术、化疗、根治性放疗、生物靶向治疗、免疫治疗和其他在研药物；
• 既往接受抗 VEGF / VEGFR 靶向药物治疗，如索凡替尼；或既往接受过以下治疗：抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物或协同抑制T细胞受体对另一种刺激（包括但不限于CTLA-4、OX- 40、LAG-3、CD137等）；
• 开始治疗前 14 天内曾服用过免疫抑制药物，但不包括经鼻和吸入的皮质类固醇激素或生理剂量的全身性类固醇激素（即泼尼松龙的日剂量不超过 10 mg 或等效生理剂量的另一种皮质类固醇）；
• 任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病（包括但不限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退症；患有白斑或哮喘的受试者可能在儿童期和目前不需要医疗干预，或有异体移植或异体造血干细胞移植史）；
• 有症状的脑或脑膜转移（脑转移局部放疗或手术6个月以上且病情控制稳定者除外）；
• 严重感染（例如 治疗后 4 周内静脉注射抗生素、抗真菌剂或抗病毒剂），或筛选/初始给药期间不明原因发热 > 38.5 ℃；
• 患有高血压但降压药不能很好控制的高血压（收缩压≥140 mmHg 或舒张压≥90 mmHg）
• 尿常规提示尿蛋白≥2+，且24小时尿蛋白量>1.0g；
• 治疗前3个月内有明显临床出血症状或明显出血倾向（3个月内出血＞30mL、呕血、黑便、便血）、咯血（4周内新鲜血液＞5mL）。 或治疗前6个月内发生的静脉/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓和肺栓塞；需要使用华法林或肝素进行长期抗凝治疗，或需要长期抗血小板治疗（阿司匹林≥300 mg/天或氯吡格雷≥75 mg/天）；
• 治疗前 6 个月发生活动性心脏病，包括心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛。 超声心动图显示左心室射血分数 < 50% 且心律失常控制不佳（包括 QTcF 间期，男性 > 450 ms，女性 > 470 ms）；
• 患者在过去3年内或同时患有其他恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外）。
• 已知对研究药物或其任何辅料过敏，或对其他单克隆抗体有严重过敏反应；

• 活动性或不受控制的严重感染；

  1. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；
  2. 对于已知的乙型肝炎病毒 (HBV) 携带者，必须排除具有临床意义的肝病的已知病史，包括病毒性肝炎 [活动性 HBV 感染，即 HBV DNA 阳性（>1×104 拷贝/mL 或 >2000 IU/ml） ;
  3. 已知丙型肝炎病毒感染（HCV）和HCV RNA阳性（>1×103拷贝/mL），或其他肝炎、肝硬化]；
• 任何其他医学状况，临床上显着的代谢异常，身体异常或实验室异常，研究者判断患者有医学状况或合理怀疑不适合使用研究药物的状况（例如存在需要治疗的癫痫发作），或会干扰研究结果的解释，或将患者置于高风险中；
• 研究者认为不适合纳入本研究的患者。