TY-2136b 在携带 ALK、ROS1 或 NTRK1-3 改变的晚期实体瘤患者中的研究

纳入标准：

1. 愿意并能够提供经机构审查委员会 (IRB) 或独立伦理委员会 (IEC) 批准的书面知情同意书。

2. 在升级阶段，患者应在筛选时满足以下标准：

   1. 年龄≥18岁。
   2. 经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤诊断。 肿瘤组织或血液中 ALK、ROS1、NTRK1、NTRK2 或 NTRK3 改变的证据，由在 CLIA 认证或同等实验室进行的先前分子检测确定。
   3. 患者必须未能针对给定的肿瘤类型建立标准的医学抗癌疗法，或者对此类疗法不耐受，或者研究者认为基于医学理由被认为不符合特定形式的标准疗法的资格。 注意：允许事先进行细胞毒性化疗；允许事先进行抗癌免疫治疗。

   在扩展阶段，患者应在筛选时满足以下标准：

   1. 年龄≥18岁。
   2. 经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非小细胞肺癌和其他实体瘤的诊断。
   3. 受试者必须具有由 CLIA 认证或等效测试确定的记录的 ROS1 或 NTRK1-3 基因或 ALK 融合或重排。 新一代测序 (NGS)、定量聚合酶链反应 (qPCR) 测试或荧光原位杂交 (FISH)。
3. ECOG 表现状态 0-1。
4. 无需咀嚼或打开即可吞服完整片剂的能力；如果患者不能一次吞服多片高剂量的药片，受试者可以口服溶解药片。
5. 根据研究者确定的实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST v1.1)，至少有 1 个可测量的靶病灶。 符合 RECIST v1.1 定义的仅中枢神经系统 (CNS) 可测量疾病≥10 mm 的受试者符合条件。
6. 所有急性毒性作用（不包括根据 NCI CTCAE v5.0 恢复到 ≤1 级的任何先前抗癌治疗的脱发）​​。
7. 具有无症状 CNS 转移（治疗或未治疗）的患者如果满足本方案中规定的其他标准，也符合条件。
8. 符合要求的基线实验室结果。
9. 预期寿命≥3个月。
10. 对于有生育能力的女性患者，TY-2136b 治疗开始前 72 小时内的血清或尿液妊娠试验应为阴性。
11. 有生育能力的男性和女性患者必须同意从签署 ICF 起使用 2 种高效避孕方法，在整个研究过程中持续到末次 TY-2136b 治疗剂量后的 90 天。
12. 愿意并能够遵守协议的所有方面。

排除标准：

1. 同时参与另一项治疗性临床试验。 除非患者处于先前介入临床试验的随访期间。
2. 有症状的 CNS 转移，或软脑膜受累。
3. 其他既往癌症病史（除了皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌，任何已完全切除的原位癌，或接受治疗的其他早期恶性肿瘤，研究者和赞助商之间达成共识），需要治疗在过去的 2 年内。
4. TY-2136b 治疗开始前 4 周内进行过大手术；入组前 2 周内进行 OR 放射治疗（缓解骨痛的姑息治疗除外）。 注意：姑息性放疗必须在入组前至少 48 小时完成。
5. 接受长期全身免疫抑制治疗的患者（可包括≤10mg/天的泼尼松或其他等效剂量的皮质类固醇吸入或局部给药）；
6. 具有临床意义的心血管疾病（在筛选时或入组前 6 个月内处于活动状态）：心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类等级≥II）、脑血管意外或短暂性缺血发作、中风、有症状的心动过缓或需要抗心律失常药物；或研究者认为具有临床意义的 NCI CTCAE ≥ 2 级心律失常。

7. 任何以下心脏标准：

   1. 平均静息校正 QT 间期（从 QRS 复合波开始到 T 波结束测量的心电图间期）从 3 次心电图获得的心率 (QTcF) >470 毫秒，使用筛查诊所心电图机导出的 QTc 值。
   2. 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、PR 间期 >250 毫秒）。
   3. 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史，或任何已知会在筛选期间延长 QT 间期的伴随药物。
8. 已知的活动性感染，例如细菌、真菌和病毒感染，包括人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染（定义为抗 HIV 抗体阳性）、乙型肝炎病毒 (HBV) 感染 [定义为乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性和HBV-DNA ≥1000 cps/mL 或 200 IU/mL] 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（定义为抗 HCV 抗体阳性和 HCV-RNA 阳性）。 根据当前和过去的 CD4 和 T 细胞计数、AIDS 定义病症（例如机会性感染）的病史（如果有）以及 HIV 治疗状况，与医学监测员讨论后，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者可能符合条件.
9. 活动性胃肠道疾病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、短肠综合征）或其他会影响药物吸收的吸收不良综合征。
10. CTCAE周围神经病变≥2级。
11. 广泛、播散性、双侧或 CTCAE 3 级或 4 级间质性纤维化或间质性肺病 (ILD) 的病史，包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、ILD、闭塞性细支气管炎和肺纤维化。 注意：不排除既往有放射性肺炎病史的患者。
12. TY-2136b 首次给药前 2 周内有 CYP3A 强抑制剂和/或诱导剂史。
13. TY-2136b 首次给药前 2 周内有 P-糖蛋白强抑制剂和/或诱导剂史。
14. TY-2136b 首次给药前 2 周内有敏感底物史和 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A 窄治疗指数者。
15. TY-2136b 首次给药前 4 天内有质子泵抑制剂 (PPI) 史；或 TY-2136b 首次给药前 2 天内使用组胺 H2 阻滞剂的病史。