Une étude de TY-2136b chez des patients atteints de tumeurs solides avancées hébergeant des altérations ALK, ROS1 ou NTRK1-3

Critère d'intégration:

1. Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB) ou le comité d'éthique indépendant (CEI).

2. Au stade de l'escalade, les patients doivent remplir le critère suivant lors du dépistage :

   1. Âge ≥18 ans.
   2. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de tumeur solide localement avancée ou métastatique. Preuve d'altérations ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 dans le tissu tumoral ou le sang, telles que déterminées par des tests moléculaires antérieurs effectués dans un laboratoire certifié CLIA ou équivalent.
   3. Les patients doivent avoir échoué aux thérapies anticancéreuses médicales standard établies pour un type de tumeur donné ou avoir été intolérants à une telle thérapie, ou de l'avis de l'investigateur ont été considérés comme inéligibles pour une forme particulière de thérapie standard pour des raisons médicales. Remarque : Une chimiothérapie cytotoxique antérieure est autorisée ; une immunothérapie anticancéreuse préalable est autorisée.

   Au stade de l'expansion, les patients doivent remplir les critères suivants lors du dépistage :

   1. Âge ≥18 ans.
   2. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de NSCLC localement avancé ou métastatique et d'autres tumeurs solides.
   3. Le sujet doit avoir un gène ROS1 ou NTRK1-3 documenté ou une fusion ou un réarrangement ALK déterminé par des tests certifiés CLIA ou équivalents. Séquençage de nouvelle génération (NGS), test quantitatif de réaction en chaîne par polymérase (qPCR) ou hybridation in situ par fluorescence (FISH).
3. Statut de performance ECOG 0-1.
4. Capacité d'avaler un comprimé intact sans mâcher ni ouvrir ; si le patient ne peut pas avaler plusieurs comprimés à dose élevée en une seule fois, le sujet peut prendre des comprimés dissolvants par voie orale.
5. Au moins 1 lésion cible mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans la version 1.1 de la tumeur solide (RECIST v1.1) déterminée par l'investigateur. Les sujets atteints d'une maladie mesurable du système nerveux central (SNC) ≥ 10 mm, telle que définie par RECIST v1.1, sont éligibles.
6. Tous les effets toxiques aigus (à l'exclusion de l'alopécie de tout traitement anticancéreux antérieur récupéré à un grade ≤ 1 selon NCI CTCAE v5.0).
7. Les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC (traités ou non) sont également éligibles s'ils satisfont aux autres critères spécifiés dans ce protocole.
8. Résultats de laboratoire de référence répondant aux exigences.
9. Espérance de vie ≥3 mois.
10. Pour les patientes en âge de procréer, le test de grossesse sérique ou urinaire dans les 72 heures précédant le début du traitement par TY-2136b doit être négatif.
11. Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces dès la signature de l'ICF, tout au long de l'étude et poursuivies pendant 90 jours après la dernière dose de traitement TY-2136b.
12. Volonté et capable de se conformer à tous les aspects du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique. Sauf si le patient est en période de suivi d'un essai clinique interventionnel antérieur.
2. Métastases symptomatiques du SNC, OU atteinte leptoméningée.
3. Antécédents d'autres cancers antérieurs (à l'exception des carcinomes épidermoïdes ou basocellulaires de la peau, de tout carcinome in situ qui a été complètement réséqué ou d'autres tumeurs malignes à un stade précoce recevant un traitement curatif faisant l'objet d'un consensus entre les investigateurs et le promoteur), nécessitant un traitement au cours des 2 années précédentes.
4. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement TY-2136b ; OU radiothérapie (sauf palliative pour soulager la douleur osseuse) dans les 2 semaines précédant l'inscription. Remarque : La radiothérapie palliative doit avoir été effectuée au moins 48 heures avant l'inscription.
5. Patients recevant un traitement immunosuppresseur systémique à long terme (≤ 10 mg/jour de prednisone ou une autre dose équivalente d'inhalation de corticostéroïdes ou d'administration topique peuvent être inclus) ;
6. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (active au moment du dépistage ou dans les 6 mois précédant l'inscription) : infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (Classe de classification de la New York Heart Association ≥II), accident vasculaire cérébral ou transitoire accident ischémique, accident vasculaire cérébral, bradycardie symptomatique ou besoin de médicaments anti-arythmiques ; ou troubles du rythme cardiaque de grade NCI CTCAE ≥ 2 jugés cliniquement significatifs par l'investigateur.

7. L'un des critères cardiaques suivants :

   1. Intervalle QT moyen corrigé au repos (intervalle d'électrocardiogramme mesuré du début du complexe QRS à la fin de l'onde T) pour la fréquence cardiaque (QTcF) > 470 msec obtenue à partir de 3 électrocardiogrammes, à l'aide de la valeur QTc dérivée de l'électrocardiogramme de la clinique de dépistage.
   2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'électrocardiogramme au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 msec).
   3. Tout facteur qui augmente le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT pendant le dépistage.
8. Infections actives connues, p. HBV-DNA ≥1000 cps/mL ou 200 IU/mL] et infection par le virus de l'hépatite C (HCV) (définie comme anticorps anti-HCV positif et HCV-RNA positif). Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) pourraient être éligibles après discussion avec un moniteur médical sur la base des taux de CD4 et de lymphocytes T actuels et passés, des antécédents (le cas échéant) des conditions définissant le sida (par exemple, les infections opportunistes) et de l'état du traitement du VIH .
9. Maladie gastro-intestinale active (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse, syndrome de l'intestin court) ou autres syndromes de malabsorption qui auront un impact sur l'absorption du médicament.
10. Neuropathie périphérique de CTCAE ≥ grade 2.
11. Antécédents de fibrose interstitielle étendue, disséminée, bilatérale ou de grade 3 ou 4 CTCAE ou de maladie pulmonaire interstitielle (PPI), y compris pneumonite, pneumopathie d'hypersensibilité, pneumonie interstitielle, PID, bronchiolite oblitérante et fibrose pulmonaire. Remarque : Les patients ayant des antécédents de pneumonite radique ne seront pas exclus.
12. Antécédents d'inhibiteurs et/ou d'inducteurs puissants du CYP3A dans les 2 semaines précédant la première dose de TY-2136b.
13. Antécédents d'inhibiteurs et/ou d'inducteurs puissants de la glycoprotéine P dans les 2 semaines précédant la première dose de TY-2136b.
14. Antécédents de substrats sensibles et ceux avec un index thérapeutique étroit de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A dans les 2 semaines précédant la première dose de TY-2136b.
15. Antécédents d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) dans les 4 jours précédant la première dose de TY-2136b ; OU antécédents de bloqueurs d'histamine H2 dans les 2 jours précédant la première dose de TY-2136b.