Eine Studie zu TY-2136b bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit ALK-, ROS1- oder NTRK1-3-Veränderungen

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die vom Institutional Review Board (IRB) oder einer unabhängigen Ethikkommission (IEC) genehmigt wurde.

2. In der Eskalationsphase sollten Patienten beim Screening folgendes Kriterium erfüllen:

   1. Alter ≥18 Jahre.
   2. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumors. Nachweis von ALK-, ROS1-, NTRK1-, NTRK2- oder NTRK3-Veränderungen im Tumorgewebe oder Blut, wie durch vorherige molekulare Tests bestimmt, die in einem CLIA-zertifizierten oder gleichwertigen Labor durchgeführt wurden.
   3. Die Patienten müssen etablierte medizinische Standardtherapien gegen Krebs für einen bestimmten Tumortyp versagt haben oder eine solche Therapie nicht vertragen haben oder nach Ansicht des Prüfarztes aus medizinischen Gründen als nicht geeignet für eine bestimmte Form der Standardtherapie angesehen worden sein. Hinweis: Eine vorherige zytotoxische Chemotherapie ist erlaubt; vorherige Anti-Krebs-Immuntherapie ist erlaubt.

   In der Expansionsphase sollten Patienten beim Screening folgende Kriterien erfüllen:

   1. Alter ≥18 Jahre.
   2. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC und anderen soliden Tumoren.
   3. Das Subjekt muss eine dokumentierte ROS1- oder NTRK1-3-Gen- oder ALK-Fusion oder -Umlagerung haben, die durch CLIA-zertifizierte oder gleichwertige Tests bestimmt wurde. Next-Generation-Sequencing (NGS), quantitativer Polymerase-Kettenreaktionstest (qPCR) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH).
3. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
4. Fähigkeit, die Tablette intakt zu schlucken, ohne sie zu kauen oder zu öffnen; wenn der Patient nicht viele hochdosierte Tabletten auf einmal schlucken kann, kann die Person sich auflösende Tabletten oral einnehmen.
5. Mindestens 1 messbare Zielläsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumor Version 1.1 (RECIST v1.1), bestimmt durch den Prüfarzt. Probanden mit einer messbaren Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) von ≥ 10 mm gemäß Definition von RECIST v1.1 sind teilnahmeberechtigt.
6. Alle akuten toxischen Wirkungen (mit Ausnahme von Alopezie einer früheren Krebstherapie) erholten sich auf Grad ≤ 1, basierend auf NCI CTCAE v5.0).
7. Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen (behandelt oder unbehandelt) sind ebenfalls geeignet, wenn sie die anderen in diesem Protokoll angegebenen Kriterien erfüllen.
8. Baseline-Laborergebnisse, die die Anforderungen erfüllen.
9. Lebenserwartung ≥3 Monate.
10. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter sollte der Schwangerschaftstest im Serum oder Urin innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung mit TY-2136b negativ sein.
11. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, 2 Methoden hochwirksamer Empfängnisverhütung ab Unterzeichnung der ICF während der gesamten Studie anzuwenden und für 90 Tage nach der letzten Dosis der TY-2136b-Behandlung fortzusetzen.
12. Bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie. Es sei denn, der Patient befindet sich in der Nachbeobachtungsphase einer früheren interventionellen klinischen Studie.
2. Symptomatische ZNS-Metastasen ODER leptomeningeale Beteiligung.
3. Vorgeschichte anderer früherer Krebserkrankungen (mit Ausnahme von Plattenepithel- oder Basalzellkarzinomen der Haut, jedes In-situ-Karzinom, das vollständig reseziert wurde, oder anderer bösartiger Erkrankungen im Frühstadium, die eine kurative Behandlung erhalten, die zwischen den Ermittlern und dem Sponsor vereinbart wird), die eine Therapie erfordern innerhalb der letzten 2 Jahre.
4. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit TY-2136b; ODER Strahlentherapie (außer palliativ zur Linderung von Knochenschmerzen) innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung. Hinweis: Die palliative Bestrahlung muss mindestens 48 Stunden vor der Einschreibung abgeschlossen sein.
5. Patienten, die eine systemische Langzeittherapie mit Immunsuppressiva erhalten (≤ 10 mg/Tag Prednison oder eine andere äquivalente Kortikosteroiddosis zur Inhalation oder topischen Verabreichung können eingeschlossen werden);
6. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (entweder aktiv beim Screening oder innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung): Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association-Klassifizierungsklasse ≥II), zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehend ischämische Attacke, Schlaganfall, symptomatische Bradykardie oder Bedarf an antiarrhythmischer Medikation; oder Herzrhythmusstörungen vom NCI-CTCAE-Grad ≥2, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet werden.

7. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   1. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (Elektrokardiogramm-Intervall gemessen vom Beginn des QRS-Komplexes bis zum Ende der T-Welle) für Herzfrequenz (QTcF) > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen unter Verwendung des vom Screening-Klinik-Elektrokardiogramm-Gerät abgeleiteten QTc-Werts.
   2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-Elektrokardiogramms (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms).
   3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall während des Screenings verlängert.
8. Bekannte aktive Infektionen, z. B. Bakterien-, Pilz- und Virusinfektionen, einschließlich einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (definiert als positiv für Anti-HIV-Antikörper), einer Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV) [definiert als positiv für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und HBV-DNA ≥1000 cps/ml oder 200 IE/ml] und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion (definiert als positiv für Anti-HCV-Antikörper und HCV-RNA-positiv). Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positive Patienten könnten nach Rücksprache mit einem medizinischen Monitor auf der Grundlage aktueller und vergangener CD4- und T-Zellzahlen, Vorgeschichte (falls vorhanden) von AIDS-definierenden Erkrankungen (z. B. opportunistische Infektionen) und Status der HIV-Behandlung in Frage kommen .
9. Aktive gastrointestinale Erkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Kurzdarmsyndrom) oder andere Malabsorptionssyndrome, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen.
10. Periphere Neuropathie von CTCAE ≥ Grad 2.
11. Vorgeschichte einer ausgedehnten, disseminierten, bilateralen oder CTCAE-Grad 3 oder 4 interstitiellen Fibrose oder interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), einschließlich Pneumonitis, Hypersensitivitäts-Pneumonitis, interstitieller Pneumonie, ILD, obliterativer Bronchiolitis und Lungenfibrose. Hinweis: Patienten mit einer Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis werden nicht ausgeschlossen.
12. Vorgeschichte von starken Inhibitoren und/oder Induktoren von CYP3A innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von TY-2136b.
13. Vorgeschichte von starken Inhibitoren und/oder Induktoren von P-Glykoprotein innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von TY-2136b.
14. Vorgeschichte von empfindlichen Substraten und solchen mit einem engen therapeutischen Index von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von TY-2136b.
15. Vorgeschichte von Protonenpumpenhemmern (PPIs) innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Dosis von TY-2136b; ODER Geschichte von Histamin-H2-Blockern innerhalb von 2 Tagen vor der ersten Dosis von TY-2136b.