Studie TY-2136b u pacientů s pokročilými solidními nádory obsahujícími změny ALK, ROS1 nebo NTRK1-3

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas schválený institucionálním kontrolním výborem (IRB) nebo nezávislou etickou komisí (IEC).

2. Ve fázi eskalace by pacienti měli při screeningu splňovat následující kritérium:

   1. Věk ≥18 let.
   2. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza lokálně pokročilého nebo metastatického solidního nádoru. Důkaz změn ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2 nebo NTRK3 v nádorové tkáni nebo krvi, jak bylo stanoveno předchozími molekulárními testy provedenými v CLIA certifikované nebo ekvivalentní laboratoři.
   3. Pacienti museli selhat zavedené standardní lékařské protirakovinné terapie pro daný typ nádoru nebo museli takovou terapii netolerovat, nebo podle názoru zkoušejícího byli z lékařských důvodů považováni za nezpůsobilé pro určitou formu standardní terapie. Poznámka: Předchozí cytotoxická chemoterapie je povolena; předchozí protinádorová imunoterapie je povolena.

   Ve fázi expanze by pacienti měli při screeningu splňovat následující kritéria:

   1. Věk ≥18 let.
   2. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC a jiných solidních nádorů.
   3. Subjekt musí mít zdokumentovaný gen ROS1 nebo NTRK1-3 nebo fúzi nebo přeuspořádání ALK stanovené CLIA-certifikovanými nebo ekvivalentními testy. Sekvenování nové generace (NGS), test kvantitativní polymerázové řetězové reakce (qPCR) nebo fluorescenční hybridizace in situ (FISH).
3. Stav výkonu ECOG 0-1.
4. Schopnost spolknout neporušenou tabletu bez žvýkání nebo otevírání; pokud pacient nemůže spolknout mnoho tablet vysoké dávky najednou, může subjekt užívat rozpouštěcí tablety orálně.
5. Alespoň 1 měřitelná cílová léze podle kritérií hodnocení odpovědi v solidním nádoru verze 1.1 (RECIST v1.1) určená zkoušejícím. Subjekty s měřitelným onemocněním pouze centrálního nervového systému (CNS) ≥10 mm, jak je definováno v RECIST v1.1, jsou způsobilí.
6. Všechny akutní toxické účinky (vyjma alopecie jakékoli předchozí protinádorové léčby obnovené na stupeň ≤1 na základě NCI CTCAE v5.0).
7. Pacienti s asymptomatickými metastázami do CNS (léčení nebo neléčení) jsou také vhodní, pokud splňují ostatní kritéria specifikovaná v tomto protokolu.
8. Základní laboratorní výsledky splňující požadavky.
9. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
10. U pacientek ve fertilním věku by měl být těhotenský test v séru nebo moči během 72 hodin před zahájením léčby TY-2136b negativní.
11. Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s použitím 2 metod vysoce účinné antikoncepce od podpisu ICF po celou dobu studie a pokračování po dobu 90 dnů po poslední dávce léčby TY-2136b.
12. Ochotný a schopný dodržet všechny aspekty protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii. Pokud pacient není v období sledování předchozího intervenčního klinického hodnocení.
2. Symptomatické metastázy do CNS, NEBO leptomeningeální postižení.
3. Anamnéza jiné předchozí rakoviny (s výjimkou spinocelulárního nebo bazocelulárního karcinomu kůže, jakéhokoli in situ karcinomu, který byl kompletně resekován, nebo jiných malignit v raném stadiu, které jsou léčeny kurativní léčbou, na které se dohodnou zkoušející a sponzor), vyžadující terapii v předchozích 2 letech.
4. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením léčby TY-2136b; NEBO radiační terapie (kromě paliativní k úlevě od bolesti kostí) během 2 týdnů před zařazením. Poznámka: Paliativní záření musí být dokončeno alespoň 48 hodin před zápisem.
5. Pacienti, kteří dostávají dlouhodobou systémovou imunosupresivní léčbu (může být zahrnuta ≤10 mg/den prednisonu nebo jiné ekvivalentní dávky inhalačního kortikosteroidu nebo místního podávání);
6. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (buď aktivní při screeningu nebo do 6 měsíců před zařazením): infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní arterie, symptomatické městnavé srdeční selhání (třída klasifikace New York Heart Association ≥II), cerebrovaskulární příhoda nebo přechodné ischemický záchvat, mrtvice, symptomatická bradykardie nebo potřeba antiarytmické medikace; nebo srdeční dysrytmie stupně NCI CTCAE ≥2, které zkoušející považuje za klinicky významné.

7. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   1. Průměrný klidový korigovaný QT interval (interval elektrokardiogramu měřený od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​pro srdeční frekvenci (QTcF) > 470 msec získaný ze 3 elektrokardiogramů pomocí hodnoty QTc odvozené ze zařízení pro elektrokardiogram screeningové kliniky.
   2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového elektrokardiogramu (např. úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval > 250 msec).
   3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval během Screeningu.
8. Známé aktivní infekce, např. bakteriální, plísňové a virové infekce, včetně infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (definované jako pozitivní protilátky proti HIV), infekce virem hepatitidy B (HBV) [definované jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a HBV-DNA ≥1000 cps/ml nebo 200 IU/ml] a infekce virem hepatitidy C (HCV) (definovaná jako pozitivní protilátky proti HCV a pozitivní na HCV-RNA). Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) by mohli být způsobilí po projednání s lékařským monitorem na základě současného a dřívějšího počtu CD4 a T-buněk, historie (pokud existují) stavů definujících AIDS (např. oportunní infekce) a stavu léčby HIV .
9. Aktivní gastrointestinální onemocnění (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, syndrom krátkého střeva) nebo jiné malabsorpční syndromy, které ovlivní absorpci léčiva.
10. Periferní neuropatie CTCAE ≥ 2. stupně.
11. Anamnéza rozsáhlé, diseminované, bilaterální nebo CTCAE stupně 3 nebo 4 intersticiální fibrózy nebo intersticiální plicní choroby (ILD) včetně pneumonitidy, hypersenzitivní pneumonitidy, intersticiální pneumonie, ILD, obliterativní bronchiolitidy a plicní fibrózy. Poznámka: Pacienti s anamnézou radiační pneumonitidy nebudou vyloučeni.
12. Anamnéza silných inhibitorů a/nebo induktorů CYP3A během 2 týdnů před první dávkou TY-2136b.
13. Anamnéza silných inhibitorů a/nebo induktorů P-glykoproteinu během 2 týdnů před první dávkou TY-2136b.
14. Anamnéza citlivých substrátů a substrátů s úzkým terapeutickým indexem CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A během 2 týdnů před první dávkou TY-2136b.
15. Historie inhibitorů protonové pumpy (PPI) během 4 dnů před první dávkou TY-2136b; NEBO v anamnéze histaminových H2 blokátorů během 2 dnů před první dávkou TY-2136b.