Een studie van TY-2136b bij patiënten met vergevorderde solide tumoren met ALK-, ROS1- of NTRK1-3-veranderingen

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven die is goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad (IRB) of de onafhankelijke ethische commissie (IEC).

2. In de escalatiefase moeten patiënten bij de screening aan het volgende criterium voldoen:

   1. Leeftijd ≥18 jaar.
   2. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor. Bewijs van ALK-, ROS1-, NTRK1-, NTRK2- of NTRK3-veranderingen in tumorweefsel of bloed, zoals bepaald met eerdere moleculaire assays uitgevoerd in een CLIA-gecertificeerd of gelijkwaardig laboratorium.
   3. Patiënten moeten gefaald hebben met gevestigde standaard medische antikankertherapieën voor een bepaald tumortype of intolerant zijn geweest voor een dergelijke therapie, of naar de mening van de onderzoeker op medische gronden niet in aanmerking komen voor een bepaalde vorm van standaardtherapie. Opmerking: Voorafgaande cytotoxische chemotherapie is toegestaan; eerdere immunotherapie tegen kanker is toegestaan.

   In de uitbreidingsfase moeten patiënten bij de screening aan de volgende criteria voldoen:

   1. Leeftijd ≥18 jaar.
   2. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC en andere solide tumoren.
   3. Proefpersoon moet een gedocumenteerd ROS1- of NTRK1-3-gen of ALK-fusie of -herschikking hebben, bepaald door CLIA-gecertificeerde of gelijkwaardige testen. Next-generation sequencing (NGS), kwantitatieve polymerase kettingreactie (qPCR) test of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH).
3. ECOG-prestatiestatus 0-1.
4. Mogelijkheid om een ​​intacte tablet door te slikken zonder te kauwen of te openen; als de patiënt niet in één keer veel tabletten met een hoge dosis kan doorslikken, kan de patiënt de oplossende tabletten oraal innemen.
5. Ten minste 1 meetbare doellaesie volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumor Version 1.1 (RECIST v1.1), bepaald door de onderzoeker. Proefpersonen met alleen een meetbare ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) ≥10 mm zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 komen in aanmerking.
6. Alle acute toxische effecten (exclusief alopecia van enige eerdere antikankertherapie herstelden tot graad ≤1 op basis van NCI CTCAE v5.0).
7. Patiënten met asymptomatische CZS-metastasen (behandeld of onbehandeld) komen ook in aanmerking als ze voldoen aan de overige in dit protocol genoemde criteria.
8. Baseline laboratoriumresultaten voldoen aan de vereisten.
9. Levensverwachting ≥3 maanden.
10. Voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moet de serum- of urine-zwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de behandeling met TY-2136b negatief zijn.
11. Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om 2 methoden van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het ondertekenen van ICF, gedurende de hele studie en gedurende 90 dagen na de laatste dosis TY-2136b-behandeling.
12. Bereid en in staat om alle aspecten van het protocol na te leven.

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek. Tenzij de patiënt zich tijdens de follow-upperiode van een eerdere interventionele klinische studie bevindt.
2. Symptomatische CZS-metastasen, OF betrokkenheid van leptomeningeal.
3. Geschiedenis van andere eerdere vormen van kanker (behalve plaveiselcelcarcinoom of basaalcelcarcinoom van de huid, elk in situ carcinoom dat volledig is gereseceerd, of andere maligniteiten in een vroeg stadium die een curatieve behandeling ondergaan waarover consensus bestaat tussen de onderzoekers en de sponsor), waarvoor therapie nodig is in de afgelopen 2 jaar.
4. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met TY-2136b; OF bestralingstherapie (behalve palliatief om botpijn te verlichten) binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving. Opmerking: Palliatieve bestraling moet ten minste 48 uur voorafgaand aan de inschrijving zijn voltooid.
5. Patiënten die langdurige systemische immunosuppressieve therapie krijgen (≤10 mg/dag prednison of een andere equivalente dosis corticosteroïd inhalatie of topische toediening kan worden opgenomen);
6. Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen (actief bij screening of binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving): myocardinfarct, onstabiele angina, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association-classificatieklasse ≥II), cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, beroerte, symptomatische bradycardie of behoefte aan anti-aritmische medicatie; of hartritmestoornissen van NCI CTCAE-graad ≥2 die door de onderzoeker van klinisch belang worden geacht.

7. Een van de volgende cardiale criteria:

   1. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (elektrocardiograminterval gemeten vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) voor hartslag (QTcF) >470 msec verkregen uit 3 elektrocardiogrammen, met behulp van de QTc-waarde afgeleid van het elektrocardiogramapparaat van de screeningkliniek.
   2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het elektrocardiogram in rust (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval >250 msec).
   3. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom, of andere gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval tijdens de screening verlengt.
8. Bekende actieve infecties, bijv. bacteriële, schimmel- en virale infecties, waaronder infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (gedefinieerd als anti-HIV-antilichaampositief), hepatitis B-virus (HBV)-infectie [gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) positief en HBV-DNA ≥1000 cps/ml of 200 IE/ml] en hepatitis C-virus (HCV)-infectie (gedefinieerd als anti-HCV-antilichaampositief en HCV-RNA-positief). Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) kunnen in aanmerking komen na overleg met de medische monitor op basis van huidige en vroegere CD4- en T-celtellingen, voorgeschiedenis (indien aanwezig) van AIDS-definiërende aandoeningen (bijv. Opportunistische infecties) en status van HIV-behandeling .
9. Actieve gastro-intestinale ziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, short gut syndrome) of andere malabsorptiesyndromen die de absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden.
10. Perifere neuropathie van CTCAE ≥ graad 2.
11. Voorgeschiedenis van uitgebreide, gedissemineerde, bilaterale of CTCAE graad 3 of 4 interstitiële fibrose of interstitiële longziekte (ILD) waaronder pneumonitis, overgevoeligheidspneumonitis, interstitiële pneumonie, ILD, obliteratieve bronchiolitis en pulmonaire fibrose. Opmerking: Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere bestralingspneumonitis worden niet uitgesloten.
12. Geschiedenis van sterke remmers en/of inductoren van CYP3A binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis TY-2136b.
13. Geschiedenis van sterke remmers en/of inductoren van P-glycoproteïne binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis TY-2136b.
14. Geschiedenis van gevoelige substraten en die met een smalle therapeutische index van CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis TY-2136b.
15. Geschiedenis van protonpompremmers (PPI's) binnen 4 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TY-2136b; OF geschiedenis van histamine H2-blokkers binnen 2 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TY-2136b.