Uno studio su TY-2136b in pazienti con tumori solidi avanzati che ospitano alterazioni ALK, ROS1 o NTRK1-3

Criterio di inclusione:

1. Disponibilità e capacità di fornire un consenso informato scritto approvato dal comitato di revisione istituzionale (IRB) o dal comitato etico indipendente (IEC).

2. Nella fase di escalation, i pazienti devono soddisfare il seguente criterio allo Screening:

   1. Età ≥18 anni.
   2. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di tumore solido localmente avanzato o metastatico. Evidenza di alterazioni ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2 o NTRK3 nel tessuto tumorale o nel sangue, come determinato con precedenti analisi molecolari eseguite in un laboratorio certificato CLIA o equivalente.
   3. I pazienti devono aver fallito terapie mediche antitumorali standard stabilite per un dato tipo di tumore o essere stati intolleranti a tale terapia, o secondo l'opinione dello Sperimentatore sono stati considerati non idonei per una particolare forma di terapia standard per motivi medici. Nota: è consentita una precedente chemioterapia citotossica; è consentita una precedente immunoterapia antitumorale.

   Nella fase di espansione, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri allo Screening:

   1. Età ≥18 anni.
   2. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC localmente avanzato o metastatico e altri tumori solidi.
   3. Il soggetto deve avere un gene ROS1 o NTRK1-3 documentato o fusione o riarrangiamento ALK determinato da test certificati CLIA o equivalenti. Sequenziamento di nuova generazione (NGS), test di reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR) o ibridazione in situ fluorescente (FISH).
3. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
4. Capacità di deglutire la compressa intatta senza masticare o aprire; se il paziente non può deglutire molte compresse ad alto dosaggio in una volta, il soggetto può assumere compresse dissolte per via orale.
5. Almeno 1 lesione target misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nel tumore solido versione 1.1 (RECIST v1.1) determinati dallo sperimentatore. Sono ammissibili i soggetti con malattia misurabile solo del sistema nervoso centrale (SNC) ≥10 mm come definito da RECIST v1.1.
6. Tutti gli effetti tossici acuti (esclusa l'alopecia di qualsiasi precedente terapia antitumorale recuperata al grado ≤1 in base a NCI CTCAE v5.0).
7. Anche i pazienti con metastasi asintomatiche del SNC (trattate o non trattate) sono ammissibili se soddisfano gli altri criteri specificati in questo protocollo.
8. Risultati di laboratorio di riferimento che soddisfano i requisiti.
9. Aspettativa di vita ≥3 mesi.
10. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, il test di gravidanza su siero o urina entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento con TY-2136b deve essere negativo.
11. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci dalla firma dell'ICF, per tutto lo studio e continuati per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento TY-2136b.
12. Disposto e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione concomitante ad un'altra sperimentazione clinica terapeutica. A meno che il paziente non sia durante il periodo di follow-up di una precedente sperimentazione clinica interventistica.
2. Metastasi sintomatiche del SNC, O coinvolgimento leptomeningeo.
3. Storia di altri tumori pregressi (ad eccezione del carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle, qualsiasi carcinoma in situ che è stato completamente asportato o altri tumori maligni in stadio iniziale sottoposti a trattamento curativo che ottengono il consenso tra i ricercatori e lo sponsor), che richiedono terapia nei 2 anni precedenti.
4. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con TY-2136b; OPPURE radioterapia (eccetto i palliativi per alleviare il dolore osseo) entro 2 settimane prima dell'arruolamento. Nota: le radiazioni palliative devono essere state completate almeno 48 ore prima dell'arruolamento.
5. Pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva sistemica a lungo termine (possono essere inclusi ≤10 mg/die di prednisone o un'altra dose equivalente di corticosteroidi per inalazione o somministrazione topica);
6. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (attiva allo screening o nei 6 mesi precedenti l'arruolamento): infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe di classificazione della New York Heart Association ≥II), accidente cerebrovascolare o transitorio attacco ischemico, ictus, bradicardia sintomatica o necessità di farmaci antiaritmici; o aritmie cardiache di grado NCI CTCAE ≥2 ritenute clinicamente significative dallo sperimentatore.

7. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   1. Intervallo QT medio corretto a riposo (intervallo dell'elettrocardiogramma misurato dall'inizio del complesso QRS alla fine dell'onda T) per frequenza cardiaca (QTcF) >470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi, utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina dell'elettrocardiogramma clinico di screening.
   2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'elettrocardiogramma a riposo (ad esempio, blocco di branca sinistra completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR >250 msec).
   3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT durante lo screening.
8. Infezioni attive note, ad esempio infezioni batteriche, fungine e virali, inclusa l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (definita come anticorpo anti-HIV positiva), infezione da virus dell'epatite B (HBV) [definita come antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positiva e HBV-DNA ≥1000 cps/mL o 200 IU/mL] e infezione da virus dell'epatite C (HCV) (definita come anticorpo anti-HCV positiva e HCV-RNA positiva). I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) potrebbero essere idonei dopo aver discusso con il monitor medico sulla base della conta attuale e passata dei linfociti T e CD4, della storia (se presente) delle condizioni che definiscono l'AIDS (ad esempio, infezioni opportunistiche) e dello stato del trattamento dell'HIV .
9. Malattia gastrointestinale attiva (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa, sindrome dell'intestino corto) o altre sindromi da malassorbimento che influiranno sull'assorbimento del farmaco.
10. Neuropatia periferica di CTCAE ≥ grado 2.
11. Storia di fibrosi interstiziale estesa, disseminata, bilaterale o di grado 3 o 4 CTCAE o malattia polmonare interstiziale (ILD) inclusa polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, ILD, bronchiolite obliterante e fibrosi polmonare. Nota: i pazienti con anamnesi di precedente polmonite da radiazioni non saranno esclusi.
12. Storia di forti inibitori e/o induttori del CYP3A nelle 2 settimane precedenti la prima dose di TY-2136b.
13. Storia di forti inibitori e/o induttori della glicoproteina P nelle 2 settimane precedenti la prima dose di TY-2136b.
14. Storia di substrati sensibili e quelli con un indice terapeutico ristretto di CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A nelle 2 settimane precedenti la prima dose di TY-2136b.
15. Storia di inibitori della pompa protonica (PPI) entro 4 giorni prima della prima dose di TY-2136b; O storia di bloccanti H2 dell'istamina nei 2 giorni precedenti la prima dose di TY-2136b.