En studie av TY-2136b hos patienter med avancerade solida tumörer som har ALK, ROS1 eller NTRK1-3 förändringar

Inklusionskriterier:

1. Villig och kan ge skriftligt informerat samtycke godkänt av institutionell granskningsnämnd (IRB) eller oberoende etisk kommitté (IEC).

2. I eskaleringsstadiet bör patienter uppfylla följande kriterium vid screening:

   1. Ålder ≥18 år.
   2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av lokalt avancerad eller metastaserande solid tumör. Bevis på ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2 eller NTRK3 förändringar i tumörvävnad eller blod, som fastställts med tidigare molekylära analyser utförda i ett CLIA-certifierat eller likvärdigt laboratorium.
   3. Patienter måste ha misslyckats med etablerade standardmedicinska anti-cancerterapier för en given tumörtyp eller ha varit intoleranta mot sådan terapi, eller enligt utredarens uppfattning har ansetts vara olämpliga för en viss form av standardterapi av medicinska skäl. Obs: Tidigare cytotoxisk kemoterapi är tillåten; tidigare immunterapi mot cancer är tillåten.

   I expansionsstadiet ska patienter uppfylla följande kriterier vid screening:

   1. Ålder ≥18 år.
   2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC och andra solida tumörer.
   3. Försökspersonen måste ha en dokumenterad ROS1- eller NTRK1-3-gen eller ALK-fusion eller omarrangemang fastställd av CLIA-certifierade eller likvärdiga tester. Nästa generations sekvensering (NGS), kvantitativ polymeraskedjereaktion (qPCR) test eller fluorescens in situ hybridisering (FISH).
3. ECOG-prestandastatus 0-1.
4. Förmåga att svälja intakt tablett utan att tugga eller öppna; om patienten inte kan svälja många tabletter med höga doser på en gång, kan patienten ta upplösande tabletter oralt.
5. Minst 1 mätbar målskada enligt Response Evaluation Criteria i Solid Tumor Version 1.1 (RECIST v1.1) fastställd av utredaren. Patienter med enbart mätbar sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) ≥10 mm enligt definitionen i RECIST v1.1 är berättigade.
6. Alla akuta toxiska effekter (exklusive alopeci från tidigare anticancerterapi återhämtad till grad ≤1 baserat på NCI CTCAE v5.0).
7. Patienter med asymtomatiska CNS-metastaser (behandlade eller obehandlade) är också berättigade om de uppfyller övriga kriterier som anges i detta protokoll.
8. Laboratorieresultat som uppfyller kraven.
9. Förväntad livslängd ≥3 månader.
10. För kvinnliga patienter i fertil ålder bör serum- eller uringraviditetstestet inom 72 timmar innan behandlingen med TY-2136b påbörjas vara negativt.
11. Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda 2 metoder för mycket effektiv preventivmetod från signering av ICF, under hela studien och fortgår i 90 dagar efter den sista dosen av TY-2136b-behandling.
12. Villig och kan följa alla aspekter av protokollet.

Exklusions kriterier:

1. Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk klinisk prövning. Såvida inte patienten är under uppföljningsperiod av en tidigare interventionell klinisk prövning.
2. Symtomatiska CNS-metastaser, ELLER leptomeningeal involvering.
3. Historik av annan tidigare cancer (förutom skivepitel- eller basalcellscancer i huden, eventuellt in situ-karcinom som har avlägsnats fullständigt, eller andra maligniteter i tidigt stadium som fått botande behandling som får konsensus mellan utredarna och sponsorn), som kräver terapi under de senaste 2 åren.
4. Större operation inom 4 veckor före start av TY-2136b-behandling; ELLER strålbehandling (förutom palliativ för att lindra bensmärta) inom 2 veckor före inskrivning. Obs: Palliativ strålning måste ha genomförts minst 48 timmar före inskrivning.
5. Patienter som får långvarig systemisk immunsuppressiv behandling (≤10 mg/dag av prednison eller annan ekvivalent dos av kortikosteroidinhalation eller topikal administrering kan inkluderas);
6. Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom (antingen aktiv vid screening eller inom 6 månader före inskrivning): hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärls-/perifera artärer, symtomatisk hjärtsvikt (New York Heart Association Classification Class ≥II), cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack, stroke, symptomatisk bradykardi eller behov av antiarytmisk medicinering; eller hjärtrytmrubbningar av NCI CTCAE grad ≥2 som bedöms vara av klinisk betydelse av utredaren.

7. Något av följande hjärtkriterier:

   1. Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (elektrokardiogramintervall mätt från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen) för hjärtfrekvens (QTcF) >470 msek erhållet från 3 elektrokardiogram, med hjälp av det härledda QTc-värdet från screeningklinikens elektrokardiogrammaskin.
   2. Alla kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi av vilo-elektrokardiogram (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, PR-intervall >250 msek).
   3. Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller annan samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet under screening.
8. Kända aktiva infektioner, t.ex. bakteriella, svamp- och virusinfektioner, inklusive humant immunbristvirus (HIV)-infektion (definierad som anti-HIV-antikroppspositiv), hepatit B-virus (HBV)-infektion [definierad som hepatit B-ytantigen (HBsAg) positiv och HBV-DNA ≥1000 cps/ml eller 200 IE/ml] och hepatit C-virus (HCV)-infektion (definierad som anti-HCV-antikroppspositiv och HCV-RNA-positiv). Humant immunbristvirus (HIV) positiva patienter kan vara berättigade efter diskussion med medicinsk monitor baserat på nuvarande och tidigare CD4- och T-cellstal, historia (om någon) av AIDS-definierande tillstånd (t.ex. opportunistiska infektioner) och status för HIV-behandling .
9. Aktiv gastrointestinal sjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit, short gut syndrome) eller andra malabsorptionssyndrom som påverkar läkemedelsabsorptionen.
10. Perifer neuropati av CTCAE ≥ grad 2.
11. Historik med omfattande, spridd, bilateral eller CTCAE grad 3 eller 4 interstitiell fibros eller interstitiell lungsjukdom (ILD) inklusive pneumonit, överkänslighetspneumonit, interstitiell pneumoni, ILD, obliterativ bronkiolit och lungfibros. Obs: Patienter med en historia av tidigare strålningspneumonit kommer inte att uteslutas.
12. Anamnes med starka hämmare och/eller inducerare av CYP3A inom 2 veckor före den första dosen av TY-2136b.
13. Historik med starka hämmare och/eller inducerare av P-glykoprotein inom 2 veckor före den första dosen av TY-2136b.
14. Anamnes på känsliga substrat och de med ett smalt terapeutiskt index av CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A inom 2 veckor före den första dosen av TY-2136b.
15. Historik med protonpumpshämmare (PPI) inom 4 dagar före den första dosen av TY-2136b; ELLER historia av histamin H2-blockerare inom 2 dagar före den första dosen av TY-2136b.