En undersøgelse af TY-2136b hos patienter med avancerede solide tumorer med ALK, ROS1 eller NTRK1-3 ændringer

Inklusionskriterier:

1. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke godkendt af institutionel revisionsudvalg (IRB) eller uafhængig etisk komité (IEC).

2. I eskaleringsfasen skal patienter opfylde følgende kriterium ved screening:

   1. Alder ≥18 år.
   2. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor. Evidens for ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2 eller NTRK3 ændringer i tumorvæv eller blod, som bestemt med tidligere molekylære assays udført i et CLIA-certificeret eller tilsvarende laboratorium.
   3. Patienter skal have svigtet etablerede standard medicinske anti-cancer-terapier for en given tumortype eller have været intolerante over for en sådan terapi, eller efter investigators mening være blevet anset for ikke at være kvalificerede til en bestemt form for standardterapi af medicinske årsager. Bemærk: Forudgående cytotoksisk kemoterapi er tilladt; forudgående anti-cancer immunterapi er tilladt.

   I udvidelsesfasen skal patienter opfylde følgende kriterier ved screening:

   1. Alder ≥18 år.
   2. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC og andre solide tumorer.
   3. Forsøgspersonen skal have et dokumenteret ROS1- eller NTRK1-3-gen eller ALK-fusion eller omlejring bestemt af CLIA-certificerede eller tilsvarende tests. Næste generations sekventering (NGS), kvantitativ polymerasekædereaktion (qPCR) test eller fluorescens in situ hybridisering (FISH).
3. ECOG Performance Status 0-1.
4. Evne til at sluge intakt tablet uden at tygge eller åbne; hvis patienten ikke kan sluge mange tabletter med høje doser på én gang, kan patienten tage opløsende tabletter oralt.
5. Mindst 1 målbar mållæsion i henhold til responsevalueringskriterier i solid tumorversion 1.1 (RECIST v1.1) bestemt af investigator. Personer med kun målbar sygdom i centralnervesystemet (CNS) ≥10 mm som defineret af RECIST v1.1 er kvalificerede.
6. Alle akutte toksiske virkninger (eksklusive alopeci fra tidligere kræftbehandlinger, der er genfundet til grad ≤1 baseret på NCI CTCAE v5.0).
7. Patienter med asymptomatiske CNS-metastaser (behandlet eller ubehandlet) er også kvalificerede, hvis de opfylder de andre kriterier, der er specificeret i denne protokol.
8. Baseline laboratorieresultater, der opfylder kravene.
9. Forventet levetid ≥3 måneder.
10. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør serum- eller uringraviditetstesten inden for 72 timer før påbegyndelse af TY-2136b-behandling være negativ.
11. Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge 2 metoder til højeffektiv prævention fra underskrivelse af ICF, gennem hele undersøgelsen og fortsættes i 90 dage efter den sidste dosis af TY-2136b-behandling.
12. Villig og i stand til at overholde alle aspekter af protokollen.

Eksklusionskriterier:

1. Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg. Medmindre patienten er under opfølgningsperiode af et tidligere interventionelt klinisk forsøg.
2. Symptomatiske CNS-metastaser, ELLER leptomeningeal involvering.
3. Anamnese med anden tidligere kræftsygdom (undtagen pladecelle- eller basalcellekarcinom i huden, ethvert in situ-karcinom, der er blevet fuldstændigt resekeret, eller andre maligne sygdomme i tidlige stadier, der modtager kurativ behandling, som opnår konsensus mellem efterforskerne og sponsor), der kræver behandling inden for de seneste 2 år.
4. Større operation inden for 4 uger før påbegyndelse af TY-2136b-behandling; ELLER strålebehandling (undtagen palliativ for at lindre knoglesmerter) inden for 2 uger før indskrivning. Bemærk: Palliativ stråling skal være gennemført mindst 48 timer før tilmelding.
5. Patienter, der får langvarig systemisk immunsuppressiv behandling (≤10 mg/dag af prednison eller en anden ækvivalent dosis kortikosteroidinhalation eller topisk administration kan inkluderes);
6. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (enten aktiv ved screening eller inden for 6 måneder før tilmelding): myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar/perifer arterie bypass-transplantat, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification Class ≥II), cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald, slagtilfælde, symptomatisk bradykardi eller behov for antiarytmisk medicin; eller hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE-grad ≥2, vurderet som af klinisk betydning af investigator.

7. Et af følgende hjertekriterier:

   1. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (elektrokardiogram-interval målt fra begyndelsen af ​​QRS-komplekset til slutningen af ​​T-bølgen) for hjertefrekvens (QTcF) >470 msek opnået fra 3 elektrokardiogrammer, ved hjælp af screeningsklinikkens elektrokardiogram-maskine afledt QTc-værdi.
   2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvilende elektrokardiogram (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval >250 msek).
   3. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet under screening.
8. Kendte aktive infektioner, f.eks. bakterie-, svampe- og virale infektioner, herunder human immundefekt virus (HIV) infektion (defineret som anti-HIV antistof positiv), hepatitis B virus (HBV) infektion [defineret som hepatitis B overflade antigen (HBsAg) positiv og HBV-DNA ≥1000 cps/mL eller 200 IE/ml] og hepatitis C-virus (HCV)-infektion (defineret som anti-HCV-antistofpositiv og HCV-RNA-positiv). Human Immundefekt Virus (HIV)-positive patienter kunne være kvalificerede efter drøftelse med medicinsk monitor baseret på nuværende og tidligere CD4- og T-celletal, historie (hvis nogen) af AIDS-definerende tilstande (f.eks. opportunistiske infektioner) og status for HIV-behandling .
9. Aktiv gastrointestinal sygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa, kort tarmsyndrom) eller andre malabsorptionssyndromer, der vil påvirke lægemiddelabsorptionen.
10. Perifer neuropati af CTCAE ≥ grad 2.
11. Anamnese med omfattende, dissemineret, bilateral eller CTCAE grad 3 eller 4 interstitiel fibrose eller interstitiel lungesygdom (ILD), inklusive pneumonitis, overfølsomhedspneumonitis, interstitiel lungebetændelse, ILD, obliterativ bronchiolitis og pulmonal fibrose. Bemærk: Patienter med tidligere strålingspneumonitis vil ikke blive udelukket.
12. Anamnese med stærke hæmmere og/eller inducere af CYP3A inden for 2 uger før den første dosis af TY-2136b.
13. Anamnese med stærke inhibitorer og/eller inducere af P-glycoprotein inden for 2 uger før den første dosis af TY-2136b.
14. Anamnese med følsomme substrater og dem med et snævert terapeutisk indeks på CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A inden for 2 uger før den første dosis af TY-2136b.
15. Anamnese med protonpumpehæmmere (PPI'er) inden for 4 dage før den første dosis af TY-2136b; ELLER historie med histamin H2-blokkere inden for 2 dage før den første dosis af TY-2136b.