Tutkimus TY-2136b:stä potilailla, joilla on kehittyneitä kiinteitä kasvaimia, joissa on ALK-, ROS1- tai NTRK1-3-muutoksia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus, jonka on hyväksynyt institutionaalinen arviointilautakunta (IRB) tai riippumaton eettinen komitea (IEC).

2. Eskalaatiovaiheessa potilaiden tulee täyttää seulonnassa seuraavat kriteerit:

   1. Ikä ≥18 vuotta.
   2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edenneen tai metastaattisen kiinteän kasvaimen diagnoosi. Todisteet ALK-, ROS1-, NTRK1-, NTRK2- tai NTRK3-muutoksista kasvainkudoksessa tai veressä määritettynä aikaisemmilla molekyylimäärityksillä, jotka on suoritettu CLIA-sertifioidussa tai vastaavassa laboratoriossa.
   3. Potilaiden on täytynyt epäonnistua tietyn kasvaintyypin vakiintuneissa tavanomaisissa lääketieteellisissä syövän vastaisissa hoidoissa tai he eivät ole sietäneet tällaista hoitoa tai heidän on tutkijan mielestä katsottu kelpaamattomiksi tiettyyn standardihoitomuotoon lääketieteellisistä syistä. Huomautus: Aiempi sytotoksinen kemoterapia on sallittu; aiempi syövän vastainen immunoterapia on sallittu.

   Laajennusvaiheessa potilaiden tulee täyttää seuraavat kriteerit seulonnassa:

   1. Ikä ≥18 vuotta.
   2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edenneen tai metastaattisen NSCLC:n ja muiden kiinteiden kasvainten diagnoosi.
   3. Tutkittavalla on oltava dokumentoitu ROS1- tai NTRK1-3-geenin tai ALK-fuusio tai uudelleenjärjestely, joka on määritetty CLIA-sertifioiduilla tai vastaavilla testeillä. Seuraavan sukupolven sekvensointi (NGS), kvantitatiivinen polymeraasiketjureaktio (qPCR) -testi tai fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH).
3. ECOG-suorituskykytila ​​0-1.
4. Kyky niellä ehjä tabletti pureskelematta tai avaamatta; jos potilas ei voi niellä montaa suuren annoksen tablettia kerralla, kohde voi ottaa liukenevia tabletteja suun kautta.
5. Vähintään 1 mitattavissa oleva kohdeleesio Solid Tumor -version 1.1 (RECIST v1.1) -vasteen arviointikriteerien mukaisesti, jonka tutkija on määrittänyt. Tutkittavat, joilla on vain keskushermoston (CNS) mitattavissa oleva sairaus ≥10 mm RECIST v1.1:n määritelmän mukaisesti, ovat kelvollisia.
6. Kaikki akuutit toksiset vaikutukset (lukuun ottamatta minkä tahansa aikaisemman syöpähoidon kaljuutta, joka on toipunut arvoon ≤1 NCI CTCAE v5.0:n perusteella).
7. Potilaat, joilla on oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä (hoidettuja tai hoitamattomia), ovat myös kelvollisia, jos he täyttävät muut tässä protokollassa määritellyt kriteerit.
8. Vaatimukset täyttävät lähtötason laboratoriotulokset.
9. Elinajanodote ≥3 kuukautta.
10. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden seerumin tai virtsan raskaustestin tulee olla negatiivinen 72 tunnin sisällä ennen TY-2136b-hoidon aloittamista.
11. Hedelmällisessä iässä olevien mies- ja naispotilaiden on suostuttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ICF:n allekirjoittamisesta lähtien koko tutkimuksen ajan, ja sitä jatketaan 90 päivää viimeisen TY-2136b-annoksen jälkeen.
12. Halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia pöytäkirjan näkökohtia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Samanaikainen osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen. Ellei potilas ole edellisen kliinisen interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
2. Oireiset keskushermoston etäpesäkkeet TAI leptomeningeaaliset osat.
3. Aiempi muu syöpä (paitsi ihon levyepiteeli- tai tyvisolusyöpä, mikä tahansa in situ karsinooma, joka on resektoitu kokonaan tai muut varhaisen vaiheen pahanlaatuiset kasvaimet, jotka saavat parantavaa hoitoa ja jotka ovat saaneet yhteisymmärryksen tutkijoiden ja sponsorin välillä), jotka vaativat hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana.
4. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen TY-2136b-hoidon aloittamista; TAI sädehoitoa (paitsi palliatiivista luukipua lievittävää hoitoa) 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. Huomautus: Palliatiivisen säteilyn on oltava suoritettu vähintään 48 tuntia ennen ilmoittautumista.
5. Potilaat, jotka saavat pitkäaikaista systeemistä immunosuppressanttihoitoa (≤10 mg/vrk prednisonia tai muuta vastaavaa kortikosteroidiannosta inhaloitavana tai paikallisena antona voidaan ottaa mukaan);
6. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (joko aktiivinen seulonnassa tai 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista): sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimo-/perifeerinen valtimoiden ohitusleikkaus, oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokitusluokka ≥ II), aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivohalvaus, oireinen bradykardia tai rytmihäiriölääkkeiden tarve; tai NCI CTCAE asteen ≥2 sydämen rytmihäiriöt, jotka tutkija pitää kliinisesti merkittävinä.

7. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

   1. Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (sähkökardiogrammin aikaväli mitattuna QRS-kompleksin alkamisesta T-aallon loppuun) sydämen sykkeelle (QTcF) >470 ms, joka on saatu 3 elektrokardiogrammista käyttämällä seulontaklinikan elektrokardiogrammikoneella johdettua QTc-arvoa.
   2. Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepoelektrokardiogrammin rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, PR-väli >250 ms).
   3. Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, pitkä QT-oireyhtymä suvussa tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa seulonnan aikana.
8. Tunnetut aktiiviset infektiot, esim. bakteeri-, sieni- ja virusinfektiot, mukaan lukien ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (määritelty anti-HIV-vasta-ainepositiiviseksi), hepatiitti B -virus (HBV) -infektio [määritetty hepatiitti B -pinta-antigeeniksi (HBsAg) positiiviseksi ja HBV-DNA ≥1000 cps/ml tai 200 IU/ml] ja hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (määritelty anti-HCV-vasta-ainepositiiviseksi ja HCV-RNA-positiiviseksi). Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat voivat olla kelvollisia keskusteltuaan lääkärin kanssa nykyisen ja aiemman CD4- ja T-solumäärän, AIDSin määrittelevien sairauksien (esim. opportunistiset infektiot) historian (jos niitä on) ja HIV-hoidon tilan perusteella. .
9. Aktiivinen maha-suolikanavan sairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, lyhyt suolen oireyhtymä) tai muut imeytymishäiriöt, jotka vaikuttavat lääkkeen imeytymiseen.
10. CTCAE ≥ asteen 2 perifeerinen neuropatia.
11. Anamneesissa laaja, disseminoitunut, kahdenvälinen tai CTCAE-asteen 3 tai 4 interstitiaalinen fibroosi tai interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), mukaan lukien pneumoniitti, yliherkkyyskeuhkotulehdus, interstitiaalinen keuhkokuume, ILD, obliteroiva bronkioliitti ja keuhkofibroosi. Huomautus: Potilaita, joilla on aiempi säteilykeuhkotulehdus, ei suljeta pois.
12. Voimakkaiden CYP3A:n estäjien ja/tai indusoijien historia 2 viikon aikana ennen ensimmäistä TY-2136b-annosta.
13. Aiemmat voimakkaat P-glykoproteiinin estäjät ja/tai indusoijat 2 viikon aikana ennen ensimmäistä TY-2136b-annosta.
14. Herkät substraatit ja sellaiset, joilla on kapea terapeuttinen indeksi CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A kahden viikon aikana ennen ensimmäistä TY-2136b-annosta.
15. Protonipumpun estäjät (PPI) 4 päivän aikana ennen ensimmäistä TY-2136b-annosta; TAI histamiini-H2-salpaajien historia 2 päivän aikana ennen ensimmäistä TY-2136b-annosta.