Un estudio de TY-2136b en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentan alteraciones de ALK, ROS1 o NTRK1-3

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito aprobado por la junta de revisión institucional (IRB) o el comité de ética independiente (IEC).

2. En la etapa de escalamiento, los pacientes deben cumplir con el siguiente criterio en el Screening:

   1. Edad ≥18 años.
   2. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de tumor sólido metastásico o localmente avanzado. Evidencia de alteraciones de ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2 o NTRK3 en tejido tumoral o sangre, según lo determinado con ensayos moleculares previos realizados en un laboratorio certificado por CLIA o equivalente.
   3. Los pacientes deben haber fallado en las terapias anticancerígenas médicas estándar establecidas para un tipo de tumor determinado o haber sido intolerantes a dicha terapia o, en opinión del investigador, no haber sido considerados elegibles para una forma particular de terapia estándar por motivos médicos. Nota: Se permite la quimioterapia citotóxica previa; Se permite la inmunoterapia previa contra el cáncer.

   En la etapa de expansión, los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios en la selección:

   1. Edad ≥18 años.
   2. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC localmente avanzado o metastásico y otros tumores sólidos.
   3. El sujeto debe tener un gen ROS1 o NTRK1-3 documentado o una fusión o reordenamiento de ALK determinado por pruebas certificadas por CLIA o equivalentes. Secuenciación de última generación (NGS), prueba de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) o hibridación in situ con fluorescencia (FISH).
3. Estado de rendimiento ECOG 0-1.
4. Capacidad para tragar comprimidos intactos sin masticar ni abrir; si el paciente no puede tragar muchas tabletas de dosis alta al mismo tiempo, el sujeto puede tomar tabletas que se disuelven por vía oral.
5. Al menos 1 lesión diana medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1) determinada por el investigador. Los sujetos con enfermedad medible solo del sistema nervioso central (SNC) ≥10 mm según lo definido por RECIST v1.1 son elegibles.
6. Todos los efectos tóxicos agudos (excluyendo la alopecia de cualquier terapia anticancerígena anterior recuperada a un grado ≤1 según NCI CTCAE v5.0).
7. Los pacientes con metástasis del SNC asintomáticas (tratadas o no tratadas) también son elegibles si cumplen con los otros criterios especificados en este protocolo.
8. Resultados de laboratorio de línea de base que cumplen con los requisitos.
9. Esperanza de vida ≥3 meses.
10. Para las pacientes en edad fértil, la prueba de embarazo en suero u orina dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento con TY-2136b debe ser negativa.
11. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos desde la firma de ICF, durante todo el estudio y continuar durante 90 días después de la última dosis de tratamiento con TY-2136b.
12. Dispuesto y capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico. A menos que el paciente se encuentre en periodo de seguimiento de un ensayo clínico intervencionista previo.
2. Metástasis sintomáticas del SNC, O afectación leptomeníngea.
3. Historial de otro cáncer previo (excepto carcinoma de células escamosas o basocelular de la piel, cualquier carcinoma in situ que haya sido completamente resecado u otras neoplasias malignas en etapa temprana que reciben tratamiento curativo que obtienen el consenso de los investigadores y el patrocinador), que requieren terapia dentro de los 2 años anteriores.
4. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con TY-2136b; O radioterapia (excepto paliativos para aliviar el dolor óseo) dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción. Nota: La radiación paliativa debe haberse completado al menos 48 horas antes de la inscripción.
5. Se pueden incluir pacientes que reciben terapia inmunosupresora sistémica a largo plazo (≤10 mg/día de prednisona u otra dosis equivalente de corticosteroides por inhalación o administración tópica);
6. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (ya sea activa en la selección o dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción): infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase de clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York ≥II), accidente cerebrovascular o transitorio ataque isquémico, accidente cerebrovascular, bradicardia sintomática o necesidad de medicación antiarrítmica; o arritmias cardíacas de NCI CTCAE grado ≥2 consideradas de importancia clínica por el investigador.

7. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   1. Intervalo QT medio corregido en reposo (intervalo de electrocardiograma medido desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T) para frecuencia cardíaca (QTcF) >470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas, utilizando el valor de QTc derivado de la máquina de electrocardiograma de la clínica de detección.
   2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del electrocardiograma en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR >250 mseg).
   3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o cualquier medicamento concomitante que prolongue el intervalo QT durante la selección.
8. Infecciones activas conocidas, p. ej., infecciones bacterianas, fúngicas y víricas, incluida la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (definida como anticuerpos anti-VIH positivos), la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) [definida como antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo y ADN-VHB ≥1000 cps/mL o 200 UI/mL] e infección por el virus de la hepatitis C (VHC) (definida como anticuerpos anti-VHC positivos y ARN-VHC positivos). Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) podrían ser elegibles después de consultarlo con un monitor médico en función de los recuentos de células T y CD4 actuales y pasados, antecedentes (si los hubiere) de afecciones definitorias de SIDA (p. ej., infecciones oportunistas) y estado del tratamiento del VIH. .
9. Enfermedad gastrointestinal activa (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino corto) u otros síndromes de malabsorción que afectarán la absorción del fármaco.
10. Neuropatía periférica de CTCAE ≥ grado 2.
11. Antecedentes de fibrosis intersticial o enfermedad pulmonar intersticial (EPI) extensiva, diseminada, bilateral o CTCAE grado 3 o 4, que incluye neumonitis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, EPI, bronquiolitis obliterante y fibrosis pulmonar. Nota: No se excluirán los pacientes con antecedentes de neumonitis por radiación previa.
12. Antecedentes de inhibidores y/o inductores potentes de CYP3A en las 2 semanas anteriores a la primera dosis de TY-2136b.
13. Antecedentes de inhibidores y/o inductores potentes de la glicoproteína P en las 2 semanas anteriores a la primera dosis de TY-2136b.
14. Antecedentes de sustratos sensibles y aquellos con un índice terapéutico estrecho de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de TY-2136b.
15. Antecedentes de inhibidores de la bomba de protones (IBP) en los 4 días anteriores a la primera dosis de TY-2136b; O antecedentes de bloqueadores de histamina H2 en los 2 días anteriores a la primera dosis de TY-2136b.