Исследование TY-2136b у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями, содержащими изменения ALK, ROS1 или NTRK1-3

Критерии включения:

1. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие, одобренное институциональным наблюдательным советом (IRB) или независимым комитетом по этике (IEC).

2. На стадии эскалации пациенты должны соответствовать следующему критерию при скрининге:

   1. Возраст ≥18 лет.
   2. Гистологически или цитологически подтвержден диагноз местно-распространенной или метастатической солидной опухоли. Доказательства изменений ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2 или NTRK3 в опухолевой ткани или крови, как определено с помощью предшествующих молекулярных анализов, проведенных в сертифицированной CLIA или эквивалентной лаборатории.
   3. Пациенты должны были не пройти установленную стандартную медицинскую противораковую терапию для данного типа опухоли или иметь непереносимость такой терапии, или, по мнению исследователя, считаться непригодными для конкретной формы стандартной терапии по медицинским показаниям. Примечание: допускается предварительная цитотоксическая химиотерапия; допускается предшествующая противораковая иммунотерапия.

   На стадии расширения пациенты должны соответствовать следующим критериям при скрининге:

   1. Возраст ≥18 лет.
   2. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз местно-распространенного или метастатического НМРЛ и других солидных опухолей.
   3. Субъект должен иметь задокументированный ген ROS1 или NTRK1-3 или слияние или реаранжировку ALK, определенные с помощью сертифицированных CLIA или эквивалентных тестов. Секвенирование нового поколения (NGS), количественная полимеразная цепная реакция (qPCR) или флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).
3. Статус производительности ECOG 0-1.
4. Возможность проглотить неповрежденную таблетку, не разжевывая и не открывая; если пациент не может проглотить много таблеток с высокой дозой за один раз, субъект может принимать растворяющиеся таблетки перорально.
5. Не менее 1 поддающегося измерению целевого поражения в соответствии с критериями оценки ответа в солидной опухоли версии 1.1 (RECIST v1.1), определенными исследователем. Субъекты с измеримым заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) ≥10 мм, как определено в RECIST v1.1, имеют право на участие.
6. Все острые токсические эффекты (за исключением алопеции любой предшествующей противоопухолевой терапии) восстановились до степени ≤1 на основании NCI CTCAE v5.0.
7. Пациенты с бессимптомными метастазами в ЦНС (леченные или нелеченные) также имеют право на участие, если они удовлетворяют другим критериям, указанным в этом протоколе.
8. Базовые лабораторные результаты соответствуют требованиям.
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.
10. Для пациенток детородного возраста тест на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала лечения TY-2136b должен быть отрицательным.
11. Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны согласиться на использование 2 методов высокоэффективной контрацепции после подписания МКФ на протяжении всего исследования и в течение 90 дней после последней дозы лечения TY-2136b.
12. Желание и возможность соблюдать все аспекты протокола.

Критерий исключения:

1. Параллельное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании. Если только пациент не находится в периоде последующего наблюдения за предыдущим интервенционным клиническим исследованием.
2. Симптоматические метастазы в ЦНС, ИЛИ лептоменингеальное поражение.
3. История другого рака в анамнезе (за исключением плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи, любой карциномы in situ, которая была полностью резецирована, или других злокачественных новообразований на ранней стадии, получающих лечебное лечение, по которому достигнуто согласие между исследователями и спонсором), требующих лечения в течение предыдущих 2 лет.
4. Серьезная операция в течение 4 недель до начала лечения TY-2136b; ИЛИ лучевая терапия (кроме паллиативной для облегчения боли в костях) в течение 2 недель до включения в исследование. Примечание. Паллиативное облучение должно быть завершено как минимум за 48 часов до зачисления.
5. Пациенты, получающие длительную системную иммунодепрессантную терапию (может быть включено ≤10 мг/сут преднизона или другой эквивалентной дозы кортикостероидов для ингаляции или местного применения);
6. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (активное во время скрининга или в течение 6 месяцев до включения): инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (Классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥II), нарушение мозгового кровообращения или преходящее ишемическая атака, инсульт, симптоматическая брадикардия или потребность в антиаритмических препаратах; или сердечные аритмии класса NCI CTCAE ≥2, признанные исследователем клинически значимыми.

7. Любой из следующих сердечных критериев:

   1. Средний скорректированный интервал QT в покое (интервал электрокардиограммы, измеренный от начала комплекса QRS до конца зубца T) для частоты сердечных сокращений (QTcF)> 470 мс, полученный из 3 электрокардиограмм с использованием значения QTc, полученного с помощью электрокардиограммы в скрининговой клинике.
   2. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии электрокардиограммы в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR> 250 мс).
   3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или любые сопутствующие лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT во время скрининга.
8. Известные активные инфекции, например, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, включая инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (определяемую как положительная реакция на антитела к ВИЧ), инфекцию, вызванную вирусом гепатита В (HBV) [определяемую как положительная реакция на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и HBV-ДНК ≥1000 имп/мл или 200 МЕ/мл] и инфицирование вирусом гепатита С (HCV) (определяется как положительный результат на антитела к HCV и положительный результат на РНК HCV). Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) могут иметь право на участие после обсуждения с медицинским наблюдателем на основании текущего и прошлого числа CD4 и Т-клеток, истории (если таковая имеется) состояний, определяющих СПИД (например, оппортунистических инфекций), и статуса лечения ВИЧ. .
9. Активное желудочно-кишечное заболевание (например, болезнь Крона, язвенный колит, синдром короткой кишки) или другие синдромы мальабсорбции, которые влияют на всасывание лекарств.
10. Периферическая невропатия СТСАЕ ≥ 2 степени.
11. В анамнезе обширный, диссеминированный, двусторонний или интерстициальный фиброз 3 или 4 степени по CTCAE или интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), включая пневмонит, гиперчувствительный пневмонит, интерстициальную пневмонию, ИЗЛ, облитерирующий бронхиолит и легочный фиброз. Примечание: не исключаются пациенты с предшествующим лучевым пневмонитом.
12. История сильных ингибиторов и/или индукторов CYP3A в течение 2 недель до первой дозы TY-2136b.
13. История сильных ингибиторов и/или индукторов P-гликопротеина в течение 2 недель до первой дозы TY-2136b.
14. История чувствительных субстратов и субстратов с узким терапевтическим индексом CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A в течение 2 недель до первой дозы TY-2136b.
15. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) в анамнезе в течение 4 дней до первой дозы TY-2136b; ИЛИ история блокаторов гистамина H2 в течение 2 дней до первой дозы TY-2136b.