En studie av TY-2136b hos pasienter med avanserte solide svulster som har ALK, ROS1 eller NTRK1-3 endringer

Inklusjonskriterier:

1. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke godkjent av institusjonell revisjonskomité (IRB) eller uavhengig etisk komité (IEC).

2. I eskaleringsstadiet bør pasienter oppfylle følgende kriterium ved screening:

   1. Alder ≥18 år.
   2. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av lokalt avansert eller metastatisk solid tumor. Bevis for ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2 eller NTRK3 endringer i tumorvev eller blod, bestemt med tidligere molekylære analyser utført i et CLIA-sertifisert eller tilsvarende laboratorium.
   3. Pasienter må ha mislyktes med etablerte standard medisinske anti-kreftbehandlinger for en gitt tumortype eller ha vært intolerante overfor slik terapi, eller etter etterforskerens oppfatning ha blitt ansett som ikke kvalifisert for en bestemt form for standardbehandling på medisinsk grunnlag. Merk: Tidligere cytotoksisk kjemoterapi er tillatt; tidligere immunterapi mot kreft er tillatt.

   I utvidelsesstadiet bør pasienter oppfylle følgende kriterier ved screening:

   1. Alder ≥18 år.
   2. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av lokalt avansert eller metastatisk NSCLC og andre solide svulster.
   3. Forsøkspersonen må ha et dokumentert ROS1- eller NTRK1-3-gen eller ALK-fusjon eller omorganisering bestemt av CLIA-sertifiserte eller tilsvarende tester. Neste generasjons sekvensering (NGS), kvantitativ polymerasekjedereaksjon (qPCR) test eller fluorescens in situ hybridisering (FISH).
3. ECOG Ytelsesstatus 0-1.
4. Evne til å svelge intakt tablett uten å tygge eller åpne; hvis pasienten ikke kan svelge mange tabletter med høye doser på en gang, kan pasienten ta oppløsningstabletter oralt.
5. Minst 1 målbar mållesjon i henhold til responsevalueringskriterier i solid tumorversjon 1.1 (RECIST v1.1) bestemt av etterforskeren. Personer med kun målbar sykdom i sentralnervesystemet (CNS) ≥10 mm som definert av RECIST v1.1 er kvalifisert.
6. Alle akutte toksiske effekter (unntatt alopecia fra tidligere kreftbehandlinger gjenvunnet til grad ≤1 basert på NCI CTCAE v5.0).
7. Pasienter med asymptomatiske CNS-metastaser (behandlet eller ubehandlet) er også kvalifisert dersom de tilfredsstiller de andre kriteriene spesifisert i denne protokollen.
8. Baseline laboratorieresultater som oppfyller kravene.
9. Forventet levealder ≥3 måneder.
10. For kvinnelige pasienter i fertil alder bør serum- eller uringraviditetstesten innen 72 timer før oppstart av TY-2136b-behandling være negativ.
11. Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må gå med på å bruke 2 metoder for svært effektiv prevensjon fra signering av ICF, gjennom hele studien og fortsatte i 90 dager etter siste dose av TY-2136b-behandling.
12. Villig og i stand til å overholde alle aspekter av protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie. Med mindre pasienten er under oppfølgingsperiode av en tidligere intervensjonell klinisk studie.
2. Symptomatiske CNS-metastaser, ELLER leptomeningeal involvering.
3. Anamnese med annen tidligere kreft (bortsett fra plateepitel- eller basalcellekarsinom i huden, ethvert in situ-karsinom som er fullstendig resektert, eller andre maligniteter i tidlig stadium som får kurativ behandling som oppnår konsensus mellom etterforskerne og sponsoren), som krever behandling innen de siste 2 årene.
4. Større operasjon innen 4 uker før oppstart av TY-2136b-behandling; ELLER strålebehandling (unntatt palliativ for å lindre bensmerter) innen 2 uker før påmelding. Merk: Palliativ stråling må være gjennomført minst 48 timer før påmelding.
5. Pasienter som får langvarig systemisk immunsuppressiv behandling (≤10 mg/dag med prednison eller en annen ekvivalent dose kortikosteroidinhalasjon eller lokal administrering kan inkluderes);
6. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (enten aktiv ved screening eller innen 6 måneder før registrering): hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar/perifer arterie bypass graft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification Class ≥II), cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, hjerneslag, symptomatisk bradykardi eller behov for antiarytmisk medisin; eller hjerterytmeforstyrrelser av NCI CTCAE grad ≥2 vurdert av klinisk betydning av etterforskeren.

7. Noen av følgende hjertekriterier:

   1. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (elektrokardiogramintervall målt fra begynnelsen av QRS-komplekset til slutten av T-bølgen) for hjertefrekvens (QTcF) >470 msek oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer, ved bruk av screeningklinikkens elektrokardiogrammaskin avledet QTc-verdi.
   2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvilende elektrokardiogram (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall >250 msek).
   3. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller annen samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervallet under screening.
8. Kjente aktive infeksjoner, f.eks. bakterie-, sopp- og virusinfeksjoner, inkludert humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon (definert som anti-HIV-antistoff-positiv), hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon [definert som hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) positiv og HBV-DNA ≥1000 cps/ml eller 200 IE/mL] og hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (definert som anti-HCV-antistoffpositiv og HCV-RNA-positiv). Humant immunsviktvirus (HIV) positive pasienter kan være kvalifisert etter diskusjon med medisinsk monitor basert på nåværende og tidligere CD4- og T-celletall, historie (hvis noen) med AIDS-definerende tilstander (f.eks. opportunistiske infeksjoner) og status for HIV-behandling .
9. Aktiv gastrointestinal sykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, kort tarmsyndrom) eller andre malabsorpsjonssyndromer som vil påvirke legemiddelabsorpsjonen.
10. Perifer nevropati av CTCAE ≥ grad 2.
11. Anamnese med omfattende, spredt, bilateral eller CTCAE grad 3 eller 4 interstitiell fibrose eller interstitiell lungesykdom (ILD) inkludert pneumonitt, hypersensitivitetspneumonitt, interstitiell pneumoni, ILD, obliterativ bronkiolitt og lungefibrose. Merk: Pasienter med tidligere strålingspneumonitt i anamnesen vil ikke bli ekskludert.
12. Anamnese med sterke hemmere og/eller indusere av CYP3A innen 2 uker før første dose av TY-2136b.
13. Anamnese med sterke hemmere og/eller induktorer av P-glykoprotein innen 2 uker før første dose av TY-2136b.
14. Anamnese med sensitive substrater og de med en smal terapeutisk indeks på CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A innen 2 uker før den første dosen av TY-2136b.
15. Anamnese med protonpumpehemmere (PPI) innen 4 dager før første dose av TY-2136b; ELLER historie med histamin H2-blokkere innen 2 dager før første dose av TY-2136b.