Um estudo de TY-2136b em pacientes com tumores sólidos avançados com alterações ALK, ROS1 ou NTRK1-3

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito aprovado pelo conselho de revisão institucional (IRB) ou comitê de ética independente (IEC).

2. Na fase de escalonamento, os pacientes devem cumprir o seguinte critério na triagem:

   1. Idade ≥18 anos.
   2. Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de tumor sólido localmente avançado ou metastático. Evidência de alterações de ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 no tecido tumoral ou no sangue, conforme determinado com ensaios moleculares anteriores realizados em um laboratório certificado pela CLIA ou equivalente.
   3. Os pacientes devem ter falhado nas terapias anticancerígenas médicas padrão estabelecidas para um determinado tipo de tumor ou ter sido intolerantes a essa terapia ou, na opinião do investigador, foram considerados inelegíveis para uma forma específica de terapia padrão por motivos médicos. Nota: A quimioterapia citotóxica prévia é permitida; imunoterapia anticancerígena prévia é permitida.

   Na fase de expansão, os pacientes devem preencher os seguintes critérios na Triagem:

   1. Idade ≥18 anos.
   2. Diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de NSCLC localmente avançado ou metastático e outros tumores sólidos.
   3. O sujeito deve ter um gene ROS1 ou NTRK1-3 documentado ou fusão ou rearranjo ALK determinado por testes certificados pela CLIA ou equivalentes. Sequenciamento de próxima geração (NGS), teste quantitativo de reação em cadeia da polimerase (qPCR) ou hibridização in situ fluorescente (FISH).
3. Status de desempenho ECOG 0-1.
4. Capacidade de engolir comprimido intacto sem mastigar ou abrir; se o paciente não puder engolir muitos comprimidos de alta dose de uma só vez, o sujeito pode tomar os comprimidos de dissolução por via oral.
5. Pelo menos 1 lesão-alvo mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta no Tumor Sólido Versão 1.1 (RECIST v1.1) determinada pelo investigador. Indivíduos com doença mensurável apenas do sistema nervoso central (SNC) ≥10 mm, conforme definido pelo RECIST v1.1, são elegíveis.
6. Todos os efeitos tóxicos agudos (excluindo alopecia de qualquer terapia anticancerígena anterior recuperada para grau ≤1 com base em NCI CTCAE v5.0).
7. Os pacientes com metástases assintomáticas do SNC (tratadas ou não) também são elegíveis se satisfizerem os outros critérios especificados neste protocolo.
8. Resultados laboratoriais de linha de base cumprindo os requisitos.
9. Expectativa de vida ≥3 meses.
10. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, o teste de gravidez de soro ou urina dentro de 72 horas antes do início do tratamento com TY-2136b deve ser negativo.
11. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar 2 métodos de contracepção altamente eficazes desde a assinatura do ICF, durante todo o estudo e continuado por 90 dias após a última dose do tratamento com TY-2136b.
12. Disposto e capaz de cumprir todos os aspectos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico. A menos que o paciente esteja durante o período de acompanhamento de um ensaio clínico intervencionista anterior.
2. Metástases sintomáticas do SNC OU envolvimento leptomeníngeo.
3. História de outro câncer anterior (exceto para células escamosas ou carcinoma basocelular da pele, qualquer carcinoma in situ que tenha sido completamente ressecado ou outras malignidades em estágio inicial recebendo tratamento curativo que obtiveram consenso entre os investigadores e o patrocinador), requerendo terapia nos 2 anos anteriores.
4. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes do início do tratamento com TY-2136b; OU radioterapia (exceto paliativo para aliviar a dor óssea) dentro de 2 semanas antes da inscrição. Nota: A radiação paliativa deve ter sido concluída pelo menos 48 horas antes da inscrição.
5. Pacientes recebendo terapia imunossupressora sistêmica de longo prazo (≤10 mg/dia de prednisona ou outra dose equivalente de corticosteroide inalatório ou administração tópica pode ser incluída);
6. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ativa na triagem ou dentro de 6 meses antes da inscrição): infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de bypass arterial coronário/periférico, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe ≥II da New York Heart Association), acidente vascular cerebral ou transitório ataque isquêmico, acidente vascular cerebral, bradicardia sintomática ou necessidade de medicação antiarrítmica; ou disritmias cardíacas de grau NCI CTCAE ≥2 consideradas de importância clínica pelo investigador.

7. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   1. Intervalo QT médio corrigido em repouso (intervalo do eletrocardiograma medido desde o início do complexo QRS até o final da onda T) para frequência cardíaca (QTcF) > 470 ms obtidos de 3 eletrocardiogramas, usando o valor QTc derivado da máquina de eletrocardiograma da clínica de triagem.
   2. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do eletrocardiograma de repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 ms).
   3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT durante a triagem.
8. Infecções ativas conhecidas, por exemplo, infecções bacterianas, fúngicas e virais, incluindo infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (definida como anticorpo anti-HIV positivo), infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) [definida como antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e HBV-DNA ≥1000 cps/mL ou 200 UI/mL] e infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) (definida como anticorpo anti-HCV positivo e HCV-RNA positivo). Pacientes positivos para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) podem ser elegíveis após discussão com o monitor médico com base nas contagens atuais e passadas de CD4 e células T, histórico (se houver) de condições definidoras de AIDS (por exemplo, infecções oportunistas) e status do tratamento para HIV .
9. Doença gastrointestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa, síndrome do intestino curto) ou outras síndromes de má absorção que afetarão a absorção do medicamento.
10. Neuropatia periférica de CTCAE ≥ grau 2.
11. História de fibrose intersticial extensa, disseminada, bilateral ou CTCAE grau 3 ou 4 ou doença pulmonar intersticial (DPI), incluindo pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, DPI, bronquiolite obliterante e fibrose pulmonar. Nota: Pacientes com histórico de pneumonite por radiação prévia não serão excluídos.
12. História de fortes inibidores e/ou indutores de CYP3A dentro de 2 semanas antes da primeira dose de TY-2136b.
13. Histórico de fortes inibidores e/ou indutores da glicoproteína P dentro de 2 semanas antes da primeira dose de TY-2136b.
14. História de substratos sensíveis e aqueles com um índice terapêutico estreito de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A dentro de 2 semanas antes da primeira dose de TY-2136b.
15. Histórico de inibidores da bomba de prótons (IBPs) dentro de 4 dias antes da primeira dose de TY-2136b; OU história de bloqueadores de histamina H2 dentro de 2 dias antes da primeira dose de TY-2136b.