STK11 突变 NSCLC 中的 Daratumumab

纳入标准：

• 参与者必须年满 18 岁，并且满足研究开展所在司法管辖区的法定同意年龄。
• 参与者必须具有经组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的 NSCLC。
• 参与者必须在先前使用 PD-(L)1 抑制剂、铂双药化疗和标准护理靶向治疗（如果发现存在激活突变）的转移性疾病免疫治疗后取得进展，不符合或拒绝所有治疗选项。 如果参与者拒绝当前可用的治疗方案，则必须将其记录在研究记录中。
• 参与者必须先前已确定 STK11/LKB1 突变（在临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的实验室 [或同等] 中本地确定）

• 参与者必须具有以下器官和骨髓功能：

  • 血红蛋白≥9 g/dL
  • 绝对血中性粒细胞计数 (ANC) ≥1.5 x 109 /L
  • 血小板 ≥75 x 109 /L
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤3 x 正常值上限 (ULN)
  • 总胆红素 =1.5 x ULN；如果结合胆红素在正常范围内，则患有吉尔伯特综合征的参与者可以参加。
  • 血清肌酐 <1.5 x ULN 或如果可用，计算或测量的肌酐清除率； >50 毫升/分钟/1.73 平方米

• 在注册之前，女性必须是：

  • 无生育能力：绝经后（>45 岁，闭经至少 12 个月）；永久绝育（例如，双侧输卵管阻塞[包括符合当地法规的输卵管结扎手术]、子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术）；或以其他方式无法怀孕，
  • 生育潜力和实施高效的节育方法，符合当地关于对参与临床研究的参与者使用节育方法的规定，描述如下：实施真正的节制（当这符合首选和参与者的惯常生活方式），其定义为在整个研究期间（包括最后一剂研究药物给药后的 6 个月内）避免异性性交；或者有一个进行输精管切除术的唯一伴侣；或采用 2 种避孕方法，包括一种高效方法（即已确定使用口服、注射或植入激素避孕方法；放置宫内节育器 [IUD] 或宫内节育系统 [IUS]），以及第二种方法， （例如，带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套或带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的封闭帽[隔膜或宫颈/穹窿帽]）。
  • 注意：如果生育能力在研究开始后发生变化（例如，不活跃的女性变得活跃，绝经后女性经历月经初潮），该女性必须开始采用高效的节育方法，如上所述。
• 具有生育潜力的女性在筛选时必须具有阴性血清（β-人绒毛膜促性腺激素 [β-hCG]），并且在研究药物首次给药前 24 小时内尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。
• 女性必须同意在研究期间和接受最后一剂研究药物后的 6 个月内不为辅助生殖目的捐献卵子（卵子、卵母细胞）。
• 与有生育能力的女性发生性关系的男性必须同意使用避孕套，他的伴侣也必须采用高效的避孕方法（即..确定使用口服、注射或植入的荷尔蒙避孕方法；放置避孕套）宫内节育器或 IUS）。 如果参与者进行了输精管切除术，他仍然必须使用避孕套，但他的女性伴侣不需要使用避孕措施。 参与者也不得在研究期间和接受最后一剂研究药物后的 6 个月内捐献精子。
• 参与者必须愿意并能够遵守本协议中规定的禁令和限制，包括男性和女性参与者同意在整个研究期间以及最后一次服用研究药物后的 6 个月内继续避孕。
• 每位参与者必须签署知情同意书（ICF），表明他或她了解研究的目的和研究所需的程序，并愿意参与研究，包括在随访期间提供信息的要求。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1。

排除标准：

符合以下任何标准的个人将被排除在参与本研究之外：

• 参与者患有无法控制的并发疾病，包括但不限于控制不佳的高血压或糖尿病、持续或活动性全身感染（即，在首次服用研究药物前至少一周停用所有抗生素）、确诊或疑似病毒感染（HIV 除外），或限制遵守研究要求的精神疾病/社会状况，包括自我照顾预期毒性的能力（例如， 皮疹或甲沟炎）。
• 患有需要长期持续氧疗的疾病的参与者被排除在外。
• 有慢性阻塞性肺病 (COPD) 病史且在改良医学研究委员会 (mMRC) 呼吸困难量表上出现 ≥ 3 级呼吸困难的参与者被排除在外。
• 在过去 2 年内已知有中度或重度持续性哮喘，或任何类别的当前未控制的哮喘。

• 参与者有临床显着心血管疾病史，包括但不限于：

  • 在研究药物首次给药前 4 周内诊断深静脉血栓形成或肺栓塞，或在研究药物首次给药前 6 个月内诊断为以下任何一种：心肌梗塞、不稳定型心绞痛、中风、短暂性脑缺血发作、冠心病/外周动脉旁路移植术，或任何急性冠脉综合征。 临床上非显着的血栓形成，例如非阻塞性导管相关血栓，不是排他性的。
  • QTcF 间期延长 >480 毫秒或有临床意义的心律失常或电生理疾病（例如，放置植入式心律转复除颤器或心率不受控制的心房颤动）。 注意：临床稳定且装有心脏起搏器的参与者符合条件。
  • 不受控制的（持续性）高血压：收缩压>180 mm Hg；舒张压 >100 毫米汞柱
  • 充血性心力衰竭定义为纽约心脏协会 (NYHA) III-IV 级或研究第 1 天后 6 个月内因充血性心力衰竭（任何 NYHA 级别）住院
  • 心包炎/有临床意义的心包积液
  • 心肌炎
• 在首次给予研究药物之前，参与者在 2 周或 4 个半衰期（以较长者为准）内接受过化疗、靶向癌症治疗或研究性抗癌药物治疗；或参与者在首次服用研究药物前 6 周内接受过免疫治疗。 对于半衰期长的药剂，距离最后一次给药的最长需要时间为 4 周。 既往抗癌治疗的毒性应已降至基线水平或 1 级或以下（脱发 [任何级别]、≤2 级周围神经病变和 <2 级甲状腺功能减退在激素替代治疗中稳定）除外。 先前免疫疗法的自身免疫毒性必须完全解决至基线水平。
• 用于姑息目的的局部放疗必须在达雷木单抗和透明质酸酶治疗前至少 7 天完成。
• 患有未经治疗的脑转移的参与者。 经局部治疗且转移灶临床稳定且无症状至少 2 周且在研究治疗前至少 2 周停用或接受低剂量皮质类固醇治疗（≤10 mg 泼尼松或同等药物）的参与者符合资格。
• 参与者患有软脑膜疾病。
• 除正在研究的需要治疗的疾病或恶性肿瘤病史外，参与者患有活动性恶性肿瘤，除非该恶性肿瘤的所有治疗在同意前至少 2 年完成，并且患者在随机化日期之前没有疾病证据。 例外情况是皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌、宫颈或乳房原位癌，或研究者认为在 3 年内治愈且复发风险极小的其他非侵入性病变。
• 参与者已知对 daratumumab 或透明质酸酶或其赋形剂过敏、过敏或不耐受。
• 已知过敏、对孟鲁司特的任何成分过敏的参与者。
• 参与者在计划的首次研究药物给药前 6 周内接受过研究药物（包括研究疫苗，但不包括抗癌治疗 [请参阅排除标准 #3]）或使用过侵入性研究医疗设备。
• 参与者是怀孕、哺乳或计划在参加本研究时或在最后一剂研究药物后 6 个月内怀孕的女性。
• 参与者有任何条件，在研究者看来，参与不会符合参与者的最佳利益（例如，损害福祉）或可能阻止、限制或混淆协议指定的评估。

• 参与者在筛选时有：

  • 乙型肝炎（乙型肝炎病毒 [HBV]）表面抗原 (HBsAg) 阳性 感染已解决的受试者（即 HBsAg 阴性但乙型肝炎核心抗原 [抗-HBc] 抗体和/或乙型肝炎表面抗体阳性的受试者抗原 [抗 HBs]) 必须使用实时聚合酶链反应 (PCR) 测量乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 水平进行筛查。 那些 PCR 阳性的人将被排除在外。 例外：如果受试者的血清学结果提示接种了 HBV 疫苗（抗 HBs 阳性是唯一的血清学标志）并且已知之前接种过 HBV 疫苗，则不需要通过 PCR 检测 HBV DNA。
  • 阳性丙型肝炎抗体（抗-HCV）。 注意：具有 HCV 病史、已完成抗病毒治疗并具有持续病毒学反应（定义为抗病毒治疗完成后至少 12 周无病毒血症）的参与者符合条件。 在筛选前至少 6 个月完成丙型肝炎治疗并且在筛选期间未检测到循环 HCV 的患者可以参加该研究。 此类患者将需要在研究期间定期接受 HCV 再激活评估，如果他/她在研究期间的任何时间测试呈阳性，则将退出研究。
  • 其他临床活动性感染性肝病。
• 人类免疫缺陷病毒血清阳性。
• 参与者之前接受过 daratumumab 治疗。
• 在随机分组前 2 周内进行过大手术或手术尚未完全康复，或在患者预计参加研究期间或在最后一次研究治疗剂量后 2 周内计划进行手术。 请注意，计划在局部麻醉下进行外科手术的患者可以参加。
• 在首次研究药物给药后 4 周内接受过减毒活疫苗接种。