Даратумумаб при НМРЛ с мутацией STK11

Критерии включения:

• Участник должен быть старше 18 лет и соответствовать установленному законом возрасту согласия в юрисдикции, в которой проводится исследование.
• У участника должен быть гистологически или цитологически подтвержденный метастатический или нерезектабельный НМРЛ.
• Участники должны были либо прогрессировать после предшествующей иммунотерапии ингибитором PD-(L)1, двухкомпонентной химиотерапии платиной и стандартной таргетной терапии (если выявлено присутствие активирующей мутации) метастатического заболевания, либо не иметь права на получение, либо отказаться от всех терапевтических параметры. В тех случаях, когда участники отказываются от доступных в настоящее время терапевтических вариантов, это должно быть задокументировано в протоколах исследования.
• Участники должны иметь ранее идентифицированную мутацию STK11/LKB1 (выявленную локально в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками к улучшению клинической лаборатории (CLIA) [или эквивалентной]).

• У участника должны быть следующие функции органов и костного мозга:

  • Гемоглобин ≥9 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов в крови (АНК) ≥1,5 x 109/л
  • Тромбоциты ≥75 x 109/л
  • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤3 x верхний предел нормы (ВГН)
  • Общий билирубин = 1,5 х ВГН; участники с синдромом Жильбера могут быть зачислены, если конъюгированный билирубин находится в пределах нормы.
  • креатинин сыворотки <1,5 x ULN или, если доступно, расчетный или измеренный клиренс креатинина; >50 мл/мин/1,73 м2

• Перед зачислением женщина должна быть либо:

  • Не детородного возраста: в постменопаузе (старше 45 лет с аменореей не менее 12 месяцев); постоянно стерилизованные (например, двусторонняя окклюзия маточных труб [которая включает процедуры перевязки маточных труб в соответствии с местным законодательством], гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия); или иным образом быть неспособным к беременности,
  • о детородном потенциале и применении высокоэффективных методов контроля над рождаемостью в соответствии с местными нормативными актами, касающимися использования методов контроля над рождаемостью для участников, участвующих в клинических исследованиях, описанных ниже: практика истинного воздержания (когда это соответствует предпочтительным и обычный образ жизни участника), который определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода исследования, в том числе до 6 месяцев после введения последней дозы исследуемого препарата; ИЛИ иметь единственного партнера, подвергшегося вазэктомии; ИЛИ применение 2 методов контрацепции, включая один высокоэффективный метод (т. е. установленное использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции; установка внутриматочной спирали [ВМС] или внутриматочной системы [ВМС]), И, второй метод, (например, презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием или окклюзионным колпачком [диафрагмой или цервикальным/сводчатым колпачком] со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием).
  • Примечание. Если после начала исследования детородный потенциал изменился (например, женщина, которая не ведет гетеросексуальную жизнь, становится активной, у женщины в постменопаузе наступает менархе), женщина должна начать применять высокоэффективный метод контроля над рождаемостью, как описано выше.
• Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный результат сыворотки (β-хорионический гонадотропин человека [β-ХГЧ]) при скрининге и отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 24 часов до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Женщина должна согласиться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) для целей вспомогательной репродукции во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Мужчина, ведущий половую жизнь с женщиной детородного возраста, должен дать согласие на использование презерватива, а его партнерша также должна практиковать высокоэффективный метод контрацепции (т. ВМС или ВМС). Если участник подвергся вазэктомии, он все равно должен использовать презерватив, но его партнерша не обязана использовать средства контрацепции. Участник также не должен сдавать сперму во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Участник должен быть готов и способен соблюдать запреты и ограничения, указанные в этом протоколе, включая согласие участников мужского и женского пола на продолжение контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Каждый участник должен подписать форму информированного согласия (ICF), указывающую, что он или она понимает цель исследования и процедуры, необходимые для исследования, и готов участвовать в исследовании, включая требование о предоставлении информации в течение периода последующего наблюдения.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.

Критерий исключения:

Лицо, отвечающее любому из следующих критериев, будет исключено из участия в этом исследовании:

• Участник имеет неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, плохо контролируемую гипертензию или диабет, текущую или активную системную инфекцию (т. е. прекратил прием всех антибиотиков по крайней мере за одну неделю до приема первой дозы исследуемого препарата), диагностированную или предполагаемую вирусную инфекцию. (за исключением ВИЧ) или психическое заболевание/социальная ситуация, которые ограничивают соблюдение требований исследования, включая способность самостоятельно лечить предполагаемые токсические эффекты (например, сыпь или паронихия).
• Исключаются участники с заболеваниями, требующими хронической непрерывной кислородной терапии.
• Участники с историей хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) с одышкой ≥3 степени по модифицированной шкале одышки медицинского исследовательского совета (mMRC) исключаются.
• У вас была персистирующая астма средней или тяжелой степени в течение последних 2 лет или текущая неконтролируемая астма любой классификации.

• Участник имеет в анамнезе клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего:

  • Диагноз тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии в течение 4 недель до введения первой дозы исследуемого препарата или любой из следующих симптомов в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, коронарная недостаточность. /шунтирование периферической артерии или любой острый коронарный синдром. Клинически незначительные тромбозы, такие как необструктивные тромбы, связанные с катетером, не являются исключением.
  • Удлиненный интервал QTcF > 480 мс или клинически значимая сердечная аритмия или электрофизиологическое заболевание (например, установка имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора или мерцательная аритмия с неконтролируемой частотой). Примечание. К участию допускаются участники с кардиостимуляторами, которые клинически стабильны.
  • Неконтролируемая (стойкая) артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление >180 мм рт.ст.; диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.
  • Застойная сердечная недостаточность, определяемая как класс III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности (любой класс NYHA) в течение 6 месяцев после исследования День 1
  • Перикардит/клинически значимый перикардиальный выпот
  • Миокардит
• Участник прошел предшествующую химиотерапию, таргетную терапию рака или лечение исследуемым противораковым средством в течение 2 недель или 4 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до первого введения исследуемого препарата; или участник получил предшествующую иммунотерапию в течение 6 недель до первого введения исследуемого препарата. Для агентов с длительным периодом полувыведения максимальное необходимое время с момента последней дозы составляет 4 недели. Токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии должна была снизиться до исходного уровня или до степени 1 или ниже (за исключением алопеции [любой степени], периферической невропатии степени ≤2 и гипотиреоза степени <2, стабильного при заместительной гормональной терапии). Аутоиммунная токсичность от предыдущей иммунотерапии должна быть полностью устранена до исходного уровня.
• Локальная лучевая терапия в паллиативных целях должна быть завершена не менее чем за 7 дней до начала лечения даратумумабом и гиалуронидазой.
• Участники с нелечеными метастазами в головной мозг. Участники с локально пролеченными метастазами, которые являются клинически стабильными и бессимптомными в течение как минимум 2 недель, и которые не принимают или получают лечение низкими дозами кортикостероидов (≤10 мг преднизолона или эквивалента) в течение по крайней мере 2 недель до исследуемого лечения, имеют право на участие.
• У участника лептоменингеальное заболевание.
• У участника имеется активное злокачественное новообразование, отличное от изучаемого заболевания, требующее лечения, или злокачественное новообразование в анамнезе, если только все лечение этого злокачественного новообразования не было завершено по крайней мере за 2 года до согласия, и у пациента не было признаков заболевания до даты рандомизации. Исключение составляют плоскоклеточный и базально-клеточный рак кожи, рак in situ шейки матки или молочной железы или другие неинвазивные поражения, которые, по мнению исследователя, считаются излеченными с минимальным риском рецидива в течение 3 лет.
• У участника имеются известные аллергии, гиперчувствительность или непереносимость даратумумаба или гиалуронидазы или их вспомогательных веществ.
• Участники с известной аллергией, повышенной чувствительностью к любому компоненту монтелукаста.
• Участник получил исследуемый препарат (включая исследуемые вакцины, но не включая противораковую терапию [см. Критерий исключения № 3]) или использовал инвазивное исследуемое медицинское устройство в течение 6 недель до запланированной первой дозы исследуемого препарата.
• Участником является женщина, которая беременна, кормит грудью или планирует забеременеть во время участия в этом исследовании или в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• У участника есть какое-либо состояние, при котором, по мнению исследователя, участие не отвечает интересам участника (например, ставит под угрозу благополучие) или может помешать, ограничить или исказить оценки, указанные в протоколе.

• Участник имеет на скрининге:

  • Положительный гепатит В (вирус гепатита В [HBV]) на поверхностный антиген (HBsAg) Субъекты с разрешившейся инфекцией (т. е. субъекты, отрицательные по HBsAg, но положительные по антителам к ядерному антигену гепатита В [анти-HBc] и/или антителам к поверхностному антигену гепатита В антиген [анти-HBs]) должны быть проверены с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени для измерения уровня ДНК вируса гепатита В (HBV). Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены. ИСКЛЮЧЕНИЕ: Субъектам с серологическими данными, указывающими на вакцинацию против ВГВ (положительный результат на анти-HBs как единственный серологический маркер) И известным анамнезом предшествующей вакцинации против ВГВ, не требуется тестирование ДНК ВГВ с помощью ПЦР.
  • Положительные антитела к гепатиту С (анти-HCV). Примечание. Участники с предшествующим анамнезом ВГС, завершившие противовирусное лечение и имеющие устойчивый вирусологический ответ, определяемый как авиремия по крайней мере через 12 недель после завершения противовирусной терапии, имеют право на участие. В исследовании могут принимать участие пациенты, завершившие лечение гепатита С не менее чем за 6 месяцев до скрининга и не обнаруживающие циркулирующего ВГС во время скрининга. Такие пациенты должны будут проходить регулярные обследования на предмет реактивации ВГС во время исследования и должны быть исключены из исследования, если у них будет положительный результат в любое время во время исследования.
  • Другие клинически активные инфекционные заболевания печени.
• Серопозитивный к вирусу иммунодефицита человека.
• Участник ранее проходил терапию даратумумабом.
• Перенесли серьезную операцию в течение 2 недель до рандомизации или не полностью оправились от операции, или операция запланирована в течение периода, когда пациент, как ожидается, будет участвовать в исследовании, или в течение 2 недель после последней дозы исследуемого препарата. Обратите внимание, что в исследовании могут участвовать пациенты с запланированными хирургическими вмешательствами под местной анестезией.
• Получили вакцинацию живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после первого введения исследуемого агента.