Daratumumab bei STK11-mutiertem NSCLC

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer muss ≥ 18 Jahre alt sein und das gesetzliche Einwilligungsalter in der Gerichtsbarkeit erfüllen, in der die Studie durchgeführt wird.
• Der Teilnehmer muss ein histologisch oder zytologisch bestätigtes NSCLC haben, das metastasiert oder nicht resezierbar ist.
• Die Teilnehmer müssen entweder nach vorheriger Immuntherapie mit einem PD-(L)1-Hemmer, Platin-Dubletten-Chemotherapie und zielgerichteter Standardtherapie (wenn das Vorhandensein einer aktivierenden Mutation identifiziert wurde) für metastasierende Erkrankungen fortgeschritten sein, für eine metastasierende Erkrankung nicht in Frage kommen oder alle Therapien abgelehnt haben Optionen. In Fällen, in denen Teilnehmer derzeit verfügbare Therapieoptionen ablehnen, muss dies in den Studienunterlagen dokumentiert werden.
• Die Teilnehmer müssen zuvor eine STK11/LKB1-Mutation identifiziert haben (lokal in einem Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifizierten Labor [oder gleichwertig] identifiziert)

• Der Teilnehmer muss folgende Organ- und Knochenmarkfunktionen haben:

  • Hämoglobin ≥9 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl im Blut (ANC) ≥ 1,5 x 109 /L
  • Blutplättchen ≥75 x 109 /l
  • Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Gesamtbilirubin = 1,5 x ULN; Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom können sich anmelden, wenn konjugiertes Bilirubin innerhalb normaler Grenzen liegt.
  • Serum-Kreatinin < 1,5 x ULN oder, falls verfügbar, berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance; >50 ml/min/1,73 m2

• Vor der Einschreibung muss eine Frau entweder:

  • Nicht im gebärfähigen Alter: postmenopausal (>45 Jahre mit Amenorrhoe für mindestens 12 Monate); dauerhaft sterilisiert (z. B. bilateraler Tubenverschluss [einschließlich Tubenligaturverfahren gemäß den örtlichen Vorschriften], Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Ovarektomie); oder anderweitig schwangerschaftsunfähig sein,
  • gebärfähiges Potenzial und das Praktizieren einer hochwirksamen Methode(n) der Empfängnisverhütung im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Anwendung von Empfängnisverhütungsmethoden für Teilnehmer, die an klinischen Studien teilnehmen, wie folgt beschrieben: Praktizieren echter Abstinenz (wenn dies im Einklang mit den bevorzugten und üblicher Lebensstil des Teilnehmers), was definiert ist als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während der gesamten Dauer der Studie, einschließlich bis zu 6 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis des Studienmedikaments; ODER einen einzigen Partner haben, der vasektomiert ist; ODER das Praktizieren von 2 Verhütungsmethoden, einschließlich einer hochwirksamen Methode (d. h. etablierte Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden; Einsetzen eines Intrauterinpessars [IUP] oder eines Intrauterinsystems [IUS]), UND einer zweiten Methode, (z. B. Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen oder Verschlusskappe [Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen] mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen).
  • Hinweis: Wenn sich das gebärfähige Potenzial nach Studienbeginn verändert (z. B. nicht heterosexuell aktive Frau wird aktiv, postmenopausale Frau bekommt Menarche), muss die Frau wie oben beschrieben mit einer hochwirksamen Verhütungsmethode beginnen.
• Eine Frau im gebärfähigen Alter muss ein negatives Serum (β-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) beim Screening und einen negativen Schwangerschaftstest im Urin oder Serum innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben.
• Eine Frau muss zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen (Eizellen, Oozyten) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden.
• Ein Mann, der mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss der Verwendung eines Kondoms zustimmen und sein Partner muss ebenfalls eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (d. h. etablierte Anwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden; Platzierung von ein IUP oder IUS). Wird der Teilnehmer vasektomiert, muss er weiterhin ein Kondom verwenden, seine Partnerin ist jedoch nicht zur Verhütung verpflichtet. Der Teilnehmer darf während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments auch kein Sperma spenden.
• Der Teilnehmer muss bereit und in der Lage sein, die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Einschränkungen einzuhalten, einschließlich der Zustimmung sowohl der männlichen als auch der weiblichen Teilnehmer, die Empfängnisverhütung während der gesamten Studie und bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortzusetzen.
• Jeder Teilnehmer muss eine Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck der Studie und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen, einschließlich der Verpflichtung, während der Nachbeobachtungszeit Informationen bereitzustellen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

Ausschlusskriterien:

Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

• Der Teilnehmer hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schlecht kontrollierten Bluthochdruck oder Diabetes, eine anhaltende oder aktive systemische Infektion (dh hat alle Antibiotika mindestens eine Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt), eine diagnostizierte oder vermutete Virusinfektion (außer HIV) oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde, einschließlich der Fähigkeit, sich selbst um erwartete Toxizitäten zu kümmern (z. Hautausschlag oder Paronychie).
• Teilnehmer mit Erkrankungen, die eine chronische kontinuierliche Sauerstofftherapie erfordern, sind ausgeschlossen.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) mit Atemnot Grad ≥ 3 auf der modifizierten Dyspnoe-Skala des Medical Research Council (mMRC) sind ausgeschlossen.
• Bekanntes mäßiges oder schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder aktuelles unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation.

• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Diagnose einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder einer der folgenden Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Koronar /Bypass-Transplantation der peripheren Arterie oder eines akuten Koronarsyndroms. Klinisch nicht signifikante Thrombosen, wie z. B. nicht-obstruktive katheterassoziierte Gerinnsel, sind kein Ausschlusskriterium.
  • Verlängertes QTcF-Intervall > 480 ms oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder elektrophysiologische Erkrankungen (z. B. Platzierung eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators oder Vorhofflimmern mit unkontrollierter Frequenz). Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit Herzschrittmachern, die klinisch stabil sind.
  • Unkontrollierte (anhaltende) Hypertonie: systolischer Blutdruck > 180 mm Hg; diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg
  • Dekompensierte Herzinsuffizienz, definiert als New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV oder Krankenhausaufenthalt wegen dekompensierter Herzinsuffizienz (jede NYHA-Klasse) innerhalb von 6 Monaten nach Studientag 1
  • Perikarditis/klinisch signifikanter Perikarderguss
  • Myokarditis
• Der Teilnehmer hatte innerhalb von 2 Wochen oder 4 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine vorherige Chemotherapie, gezielte Krebstherapie oder Behandlung mit einem Prüfpräparat gegen Krebs; oder der Teilnehmer hat innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine vorherige Immuntherapie erhalten. Bei Wirkstoffen mit langer Halbwertszeit beträgt die maximal erforderliche Zeit seit der letzten Dosis 4 Wochen. Toxizitäten von früheren Krebstherapien sollten auf die Ausgangswerte oder auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein (außer Alopezie [jeden Grad], periphere Neuropathie ≤ 2 Grad und Hypothyreose Grad < 2, die unter Hormonersatz stabil sind). Autoimmuntoxizitäten aus früheren Immuntherapien müssen vollständig auf die Ausgangswerte abgeklungen sein.
• Eine lokalisierte Strahlentherapie zu palliativen Zwecken muss mindestens 7 Tage vor der Behandlung mit Daratumumab und Hyaluronidase abgeschlossen sein.
• Teilnehmer mit unbehandelten Hirnmetastasen. Teilnehmer mit lokal behandelten Metastasen, die klinisch stabil und seit mindestens 2 Wochen asymptomatisch sind und die mindestens 2 Wochen vor der Studienbehandlung abgesetzt sind oder eine niedrig dosierte Kortikosteroidbehandlung (≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent) erhalten, sind teilnahmeberechtigt.
• Der Teilnehmer hat eine leptomeningeale Erkrankung.
• Der Teilnehmer hat eine andere aktive Malignität als die zu untersuchende Krankheit, die behandelt werden muss, oder eine Vorgeschichte von Malignität, es sei denn, die gesamte Behandlung dieser Malignität wurde mindestens 2 Jahre vor der Einwilligung abgeschlossen und der Patient hat vor dem Datum der Randomisierung keine Anzeichen einer Krankheit. Ausnahmen sind Plattenepithelkarzinome und Basalzellkarzinome der Haut, Karzinome in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder andere nicht-invasive Läsionen, die nach Meinung des Prüfarztes als geheilt mit minimalem Rezidivrisiko innerhalb von 3 Jahren gelten.
• Der Teilnehmer hat bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Daratumumab oder Hyaluronidase oder deren Hilfsstoffen.
• Teilnehmer mit bekannten Allergien, Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Montelukast.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 6 Wochen vor der geplanten ersten Dosis des Studienmedikaments ein Prüfpräparat erhalten (einschließlich Prüfimpfstoffe, jedoch ohne Krebstherapie [siehe Ausschlusskriterium Nr. 3]) oder ein invasives Prüfmedizinprodukt verwendet.
• Die Teilnehmerin ist eine Frau, die während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger ist oder stillt oder eine Schwangerschaft plant.
• Der Teilnehmer hat eine Erkrankung, bei der nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme nicht im besten Interesse des Teilnehmers wäre (z. B. das Wohlbefinden beeinträchtigen) oder die die protokollspezifischen Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnte.

• Der Teilnehmer hat beim Screening:

  • Positives Hepatitis-B- (Hepatitis-B-Virus [HBV])-Oberflächenantigen (HBsAg) Patienten mit abgeklungener Infektion (d. h. Patienten, die HBsAg-negativ, aber positiv für Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [Anti-HBc] und/oder Antikörper gegen die Hepatitis-B-Oberfläche sind Antigen [Anti-HBs]) muss mittels Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Messung der DNA-Spiegel des Hepatitis-B-Virus (HBV) gescreent werden. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. AUSNAHME: Personen mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hindeuten (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht auf HBV-DNA durch PCR getestet werden.
  • Positiver Hepatitis-C-Antikörper (anti-HCV). Hinweis: Teilnehmer mit einer HCV-Vorgeschichte, die eine antivirale Behandlung abgeschlossen haben und mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie ein anhaltendes virologisches Ansprechen, definiert als Avirämie, aufweisen, sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die die Behandlung gegen Hepatitis C mindestens 6 Monate vor dem Screening abgeschlossen haben und während des Screenings kein nachweisbares zirkulierendes HCV aufweisen, können an der Studie teilnehmen. Diese Patienten müssen sich während der Studie regelmäßigen Untersuchungen zur HCV-Reaktivierung unterziehen und müssen aus der Studie genommen werden, wenn sie zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie positiv getestet werden.
  • Andere klinisch aktive infektiöse Lebererkrankung.
• Seropositiv für Human Immunodeficiency Virus.
• Der Teilnehmer hatte eine vorherige Therapie mit Daratumumab.
• Sie hatten innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung eine größere Operation oder werden sich nicht vollständig von der Operation erholt haben oder eine Operation ist während der Zeit geplant, in der der Patient voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird, oder innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Beachten Sie, dass Patienten mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden sollen, teilnehmen können.
• Haben innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmittels eine Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten.