Daratumumab nel NSCLC mutato STK11

Criterio di inclusione:

• Il partecipante deve avere un'età ≥ 18 anni e soddisfare l'età legale del consenso nella giurisdizione in cui viene condotto lo studio.
• - Il partecipante deve avere un NSCLC confermato istologicamente o citologicamente che sia metastatico o non resecabile.
• I partecipanti devono essere progrediti dopo una precedente immunoterapia con un inibitore PD-(L)1, chemioterapia a base di platino e terapia mirata standard di cura (se viene identificata la presenza di una mutazione attivante) per la malattia metastatica, non essere idonei o aver rifiutato tutte le cure terapeutiche opzioni. Nei casi in cui i partecipanti rifiutino le opzioni terapeutiche attualmente disponibili, ciò deve essere documentato nei registri dello studio.
• I partecipanti devono aver precedentemente identificato la mutazione STK11/LKB1 (identificata localmente in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) [o equivalente])

• Il partecipante deve avere la funzione degli organi e del midollo osseo come segue:

  • Emoglobina ≥9 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili nel sangue (ANC) ≥1,5 x 109 /L
  • Piastrine ≥75 x 109/L
  • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤3 x limite superiore della norma (ULN)
  • Bilirubina totale = 1,5 x ULN; i partecipanti con la sindrome di Gilbert possono iscriversi se la bilirubina coniugata rientra nei limiti normali.
  • Creatinina sierica <1,5 x ULN o se disponibile, clearance della creatinina calcolata o misurata; >50 ml/min/1,73 m2

• Prima dell'iscrizione, una donna deve essere:

  • Non potenzialmente fertile: in postmenopausa (età >45 anni con amenorrea da almeno 12 mesi); sterilizzati in modo permanente (p. es., occlusione tubarica bilaterale [che include procedure di legatura delle tube conformi alle normative locali], isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale); o altrimenti essere incapace di gravidanza,
  • Di potenziale fertile e pratica di uno o più metodi di controllo delle nascite altamente efficaci coerenti con le normative locali relative all'uso di metodi di controllo delle nascite per i partecipanti che partecipano a studi clinici, descritti come segue: praticare una vera astinenza (quando questo è in linea con il preferito e stile di vita abituale del partecipante), che è definito come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo dello studio, inclusi fino a 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco oggetto dello studio; OPPURE avere un unico partner vasectomizzato; OPPURE praticare 2 metodi contraccettivi, incluso un metodo altamente efficace (ossia, uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati; posizionamento di un dispositivo intrauterino [IUD] o di un sistema intrauterino [IUS]), E, ​​un secondo metodo, (p. es., preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida o cappuccio occlusivo [diaframma o cappucci cervicali/della volta] con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida).
  • Nota: se il potenziale fertile cambia dopo l'inizio dello studio (p. es., la donna che non è eterosessuale attiva diventa attiva, la donna in postmenopausa sperimenta il menarca) la donna deve iniziare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace, come descritto sopra.
• Una donna in età fertile deve avere un siero negativo (β-gonadotropina corionica umana [β-hCG]) allo Screening e un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Una donna deve accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Un uomo sessualmente attivo con una donna in età fertile deve accettare di usare il preservativo e anche il suo partner deve praticare un metodo contraccettivo altamente efficace (es. uso consolidato di metodi contraccettivi orali orali, iniettati o impiantati; uno IUD o IUS). Se il partecipante è vasectomizzato, deve comunque usare il preservativo, ma la sua partner non è tenuta a usare la contraccezione. Il partecipante non deve inoltre donare sperma durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio.
• Il partecipante deve essere disposto e in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificate in questo protocollo, compreso l'accordo da parte di entrambi i partecipanti maschi e femmine di continuare la contraccezione durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Ogni partecipante deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando che comprende lo scopo dello studio e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio, incluso l'obbligo di fornire informazioni durante il periodo di follow-up.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

Criteri di esclusione:

Un individuo che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

• - Il partecipante ha una malattia intercorrente incontrollata, inclusi ma non limitati a ipertensione o diabete scarsamente controllati, infezione sistemica in corso o attiva (ovvero, ha interrotto tutti gli antibiotici per almeno una settimana prima della prima dose del farmaco in studio), diagnosticata o sospetta infezione virale (ad eccezione dell'HIV), o malattia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio, inclusa la capacità di prendersi cura di sé per le tossicità previste (ad es. eruzione cutanea o paronichia).
• Sono esclusi i partecipanti con condizioni mediche che richiedono ossigenoterapia continua cronica.
• Sono esclusi i partecipanti con una storia di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con dispnea di grado ≥3 sulla scala di dispnea del consiglio di ricerca medica modificata (mMRC).
• Avere asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni o asma attuale non controllato di qualsiasi classificazione.

• Il partecipante ha una storia di malattie cardiovascolari clinicamente significative tra cui, ma non limitato a:

  • Diagnosi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, o una qualsiasi delle seguenti condizioni entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio: infarto del miocardio, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, /innesto di bypass dell'arteria periferica o qualsiasi sindrome coronarica acuta. Le trombosi clinicamente non significative, come i coaguli non ostruttivi associati al catetere, non sono escluse.
  • Intervallo QTcF prolungato >480 msec o aritmia cardiaca clinicamente significativa o malattia elettrofisiologica (p. es., posizionamento di defibrillatore cardioverter impiantabile o fibrillazione atriale con frequenza incontrollata). Nota: i partecipanti con pacemaker cardiaci clinicamente stabili sono idonei.
  • Ipertensione incontrollata (persistente): pressione arteriosa sistolica >180 mm Hg; pressione arteriosa diastolica >100 mm Hg
  • Insufficienza cardiaca congestizia definita come classe III-IV della New York Heart Association (NYHA) o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia (qualsiasi classe NYHA) entro 6 mesi dal giorno 1 dello studio
  • Pericardite/versamento pericardico clinicamente significativo
  • Miocardite
• - Il partecipante ha avuto una precedente chemioterapia, terapia antitumorale mirata o trattamento con un agente antitumorale sperimentale entro 2 settimane o 4 emivite, a seconda di quale sia la più lunga, prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio; o il partecipante ha ricevuto una precedente immunoterapia entro 6 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Per gli agenti con emivite lunghe, il tempo massimo richiesto dall'ultima dose è di 4 settimane. Le tossicità derivanti da precedenti terapie antitumorali dovrebbero essersi risolte ai livelli basali o al Grado 1 o inferiore (ad eccezione dell'alopecia [qualsiasi grado], della neuropatia periferica di Grado ≤2 e dell'ipotiroidismo di Grado <2 stabile alla sostituzione ormonale). Le tossicità autoimmuni da precedente immunoterapia devono essere completamente risolte ai livelli basali.
• La radioterapia localizzata a scopo palliativo deve essere completata almeno 7 giorni prima del trattamento con daratumumab e ialuronidasi.
• Partecipanti con metastasi cerebrali non trattate. Sono ammissibili i partecipanti con metastasi trattate localmente che sono clinicamente stabili e asintomatiche per almeno 2 settimane e che sono fuori o ricevono un trattamento con corticosteroidi a basso dosaggio (≤10 mg di prednisone o equivalente) per almeno 2 settimane prima del trattamento in studio.
• Il partecipante ha una malattia leptomeningea.
• - Il partecipante ha un tumore maligno attivo diverso dalla malattia in studio che richiede un trattamento o una storia di tumore maligno a meno che tutto il trattamento di tale tumore maligno sia stato completato almeno 2 anni prima del consenso e il paziente non ha evidenza di malattia prima della data di randomizzazione. Le eccezioni sono carcinomi a cellule squamose e basocellulari della pelle, carcinoma in situ della cervice o della mammella o altra lesione non invasiva che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è considerata curata con un rischio minimo di recidiva entro 3 anni.
• - Il partecipante ha allergie note, ipersensibilità o intolleranza a daratumumab o ialuronidasi o ai suoi eccipienti.
• Partecipanti con allergie note, ipersensibilità a qualsiasi componente di montelukast.
• - Il partecipante ha ricevuto un farmaco sperimentale (compresi i vaccini sperimentali ma non include la terapia antitumorale [fare riferimento al criterio di esclusione n. 3]) o ha utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo entro 6 settimane prima della prima dose pianificata del farmaco oggetto dello studio.
• Il partecipante è una donna che è incinta, o che allatta al seno, o che sta pianificando una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio o entro 6 mesi dall'ultima dose del farmaco in studio.
• - Il partecipante presenta qualsiasi condizione per la quale, secondo l'opinione dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del partecipante (ad esempio, compromettere il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.

• Il partecipante ha allo Screening:

  • Antigene di superficie (HBsAg) dell'epatite B positivo (virus dell'epatite B [HBV]) Soggetti con infezione risolta (ossia, soggetti che sono HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [anti-HBc] e/o gli anticorpi contro la superficie dell'epatite B antigene [anti-HBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la misurazione della reazione a catena della polimerasi (PCR) in tempo reale dei livelli di DNA del virus dell'epatite B (HBV). Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi. ECCEZIONE: i soggetti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione HBV, non devono essere testati per HBV DNA mediante PCR.
  • Anticorpo anti-epatite C positivo (anti-HCV). Nota: sono ammissibili i partecipanti con una precedente storia di HCV, che hanno completato il trattamento antivirale e hanno una risposta virologica sostenuta, definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale. Possono partecipare allo studio i pazienti che hanno completato il trattamento per l'epatite C almeno 6 mesi prima dello screening e non presentano HCV circolante rilevabile durante lo screening. Tali pazienti dovranno sottoporsi a regolari valutazioni per la riattivazione dell'HCV durante lo studio e devono essere ritirati dallo studio se risultano positivi in ​​qualsiasi momento durante lo studio.
  • Altre malattie epatiche infettive clinicamente attive.
• Sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana.
• - Il partecipante ha avuto una precedente terapia con daratumumab.
• - Hanno subito un intervento chirurgico importante entro 2 settimane prima della randomizzazione o non si saranno completamente ripresi dall'intervento chirurgico, o hanno pianificato un intervento chirurgico durante il periodo in cui si prevede che il paziente partecipi allo studio o entro 2 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Si noti che possono partecipare pazienti con procedure chirurgiche pianificate da eseguire in anestesia locale.
• - Avere ricevuto la vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima somministrazione dell'agente in studio.