一项评估 FHND5071 作为单药治疗晚期实体瘤成人患者的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性初步证据的研究

纳入标准：

只有满足以下所有纳入标准的受试者才有资格进入本研究：

1. 受试者同意并有能力遵守研究和随访程序。 在进行任何检查和研究之前，受试者或其法定监护人应签署并注明日期的书面知情同意书；
2. 年龄≥18岁，男女不限；
3. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS)评分为0~1；
4. 预期生存期不少于12周；
5. 根据 RECIST V1.1，受试者至少有一个可评估的病变。 治疗开始前≥4周接受照射后进展的肿瘤病灶，在无非照射可评价病灶的情况下，可作为靶病灶；
6. 经组织学或细胞学证实为晚期实体瘤，标准治疗失败，或无标准治疗方案，或标准治疗在现阶段不适用；

7. 受试者必须具有足够的器官功能，定义如下：

   肝功能：

   •血清谷草转氨酶（AST）、血清丙氨酸转氨酶（ALT）≤正常值上限（ULN）的2.5倍；总血清胆红素 (TBIL) ≤ 1.5 倍 ULN（对于患有吉尔伯特综合征的受试者，血清胆红素 ≤ 3.0 × ULN）。

   骨髓功能（检测前10天内未输血或未接受造血刺激因子治疗）：

   • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；
   • 血小板（PLT）≥100×109/L；
   • 血红蛋白（Hb）≥9g/dL；
   • 淋巴细胞计数≥0.5×109/L。

   肾功能：

   •血清肌酐≤1.5 mg/dL，或估计肾小球滤过率≥60 mL/min/1.73m2 使用慢性肾脏病流行病学合作组织 (CKD-EPI) 公式；

   凝血：

   如果受试者不服用抗凝剂，则 INR < 1.5。 如果受试者正在服用抗凝剂，则 INR < 3。

8. 对于有生育能力的女性，在参与研究之前血清妊娠试验必须为阴性。 筛选前自然（本能）绝经至少连续 12 个月且具有适当临床表现（例如 适当的年龄、血管舒缩症状史），或在筛选前 6 周以上接受过双侧卵巢切除术、子宫切除术或双侧输卵管结扎术；
9. 男性或女性受试者：男性受试者（其伴侣是有生育能力的女性）和有生育能力的女性受试者必须在整个研究期间使用两种可接受的避孕方法，包括一种屏障方法，直至最后一次给药后 3 个月。 男性受试者在参与研究时也必须避免捐献精子；
10. 受试者必须能够吞咽和吸收口服药物。

排除标准：

符合以下任何一项的受试者将不能进入本研究：

1. 既往（≤3 年）或目前存在经组织学确定与研究肿瘤不同的癌症，但原位宫颈癌、浅表非浸润性膀胱肿瘤或已治愈的 I 期非黑色素瘤皮肤癌除外；
2. 受试者携带已知的除RET基因以外的主要突变驱动基因，如：EGFR、ALK、ROS1等；
3. 已知对研究药物或赋形剂（微晶纤维素）严重过敏；
4. 严重的自身免疫性疾病（包括先前免疫肿瘤治疗引起的免疫相关 AE）或需要使用免疫抑制剂量（泼尼松 >10 毫克/天或等效药物）进行慢性全身性皮质类固醇治疗的自身免疫性疾病；
5. 已知的恶性中枢神经系统疾病，但神经功能稳定且已治疗的脑转移瘤除外，脑转移瘤定义为已接受手术、手术加放疗或单纯放疗治疗的脑转移瘤，治疗后 14 天内无进展或出血迹象，并且在治疗前 14 天内停用所有全身性皮质类固醇。
6. 病史（治疗开始前 6 个月内）或心包炎（任何级别）或心包积液（≥ 2 级）的证据；
7. 病史（开始治疗前 6 个月内）或间质性肺病、放射性肺炎或特发性肺纤维化需要类固醇治疗、胸膜或心包积液需要引流等干预措施的证据。
8. 病史（治疗开始后 4 周内）或活动性感染证据（≥ 2 级）；

9. 治疗前任何时间人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 阳性血清学病史：

   • 阳性抗 HIV-1 或抗 HIV-2 抗体，
   • 或 HBsAg 阳性
   • 或抗 HCV 抗体阳性或可定量的 HCV-RNA。
   • 对于之前没有结果报告的受试者，是否在筛选期间进行血清状态检测将由研究者自行决定；

10. 病史（治疗前 ≤ 6 个月）或研究者和申办者认为可能影响受试者参与研究的任何严重和/或不受控制的医疗状况或情况的证据，例如：

    • 未得到控制或现有疾病控制可能因本研究中的治疗而受到危害的非恶性疾病；
    • 恶性失代偿性肝病；
    • 影响吸收或静脉营养需求的严重胃肠道异常或慢性疾病，包括无法吞咽配方产品、胃排空延迟、与肠道吸收不良相关的慢性腹泻、溃疡性结肠炎或需要任何剂量水平的类固醇的克罗恩病、难治性恶心和呕吐，和/或之前的手术。
11. 有病史（治疗开始前≤6个月）或以下任何证据：急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、脑血管意外或短暂性脑缺血发作；

12. 心功能受损或有临床意义的心脏病的受试者，包括以下任何一种；先天性长 QT 综合征；

    • 严重的室性或室上性心律失常（在没有其他心脏异常的情况下，伴有窦性心律失常或慢心室率的房颤患者符合条件）；
    • ECHO 或 MUGA 评估 LVEF<50%；
    • 静息心动过缓（<50 次/分钟）由 3 次合格 ECG 筛查的 3 个心率值的平均值确定；
    • 其他严重的心脏病，如根据纽约心脏协会 (NYHA) 的 III-IV 级充血性心力衰竭；
13. 在筛选阶段 QT 间期 > 470 ms 的受试者通过 Fridericia 公式校正（由来自三个合格 ECG 筛选的 3 个 QTcF 值的平均值确定）；
14. 病史（治疗前≤6个月）或根据研究者和医疗监督员的判断可能延长QT间期的伴随疾病的证据；
15. 病史（治疗前≤6个月）或严重炎症或血管性眼病（如视网膜静脉阻塞）的证据；
16. 受试者在治疗前具有高于 1 级的未治愈毒性，脱发（脱发）、2 级神经病变（如果研究者允许）或血红蛋白为 9-10 g/dL 的受试者除外；
17. 病史（治疗前≤6个月）或恶性胆道梗阻的证据，胆道支架功能正常者除外：
18. 孕妇或哺乳期妇女；
19. 骨髓移植或实体器官移植史；
20. 在 FHND5071 首次给药前 28 天内使用过全身性抗癌药物（治疗前列腺癌的抗雄激素疗法除外）或研究药物；
21. FHND5071 首次给药前 28 天内的放疗病史，或 FHND5071 末次给药后 30 天内任何时间可能需要的放疗病史，但仅限于非靶向病灶的姑息性放疗除外；
22. 病史（治疗开始后 28 天内）或大手术或外伤的证据，或治疗期间可能需要手术（严重程度将由研究者与医学监测员协商确定）；
23. 治疗开始前2周内有输注全血、红细胞或血小板的病史；
24. 治疗前使用促红细胞生成素或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、非格斯汀或非格斯汀少于或等于2周的患者；
25. 治疗前 2 周内已知有诱发尖端扭转型室性心动过速（药物引起的 QTc 延长引起的心律失常）风险的药物病史，直至 EOT 随访。