Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i wstępne dowody działania przeciwnowotworowego FHND5071 jako pojedynczego środka u dorosłych pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

Tylko osoby, które spełniają wszystkie poniższe kryteria włączenia, kwalifikują się do udziału w tym badaniu:

1. Osoby badane zgadzają się i są w stanie przestrzegać procedur badania i obserwacji. Przed jakimkolwiek badaniem i badaniem badani lub ich opiekunowie prawni podpisują i datują pisemną świadomą zgodę;
2. Wiek ≥ 18 lat, mężczyzna lub kobieta;
3. Wynik oceny sprawności grupy Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) wynosi 0~1;
4. Przewidywany okres przeżycia wynosi nie mniej niż 12 tygodni;
5. Pacjenci mają co najmniej jedną dającą się ocenić zmianę chorobową zgodnie z RECIST V1.1. Zmiany nowotworowe, które uległy progresji po napromieniowaniu ≥4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, mogą być użyte jako zmiany docelowe w przypadku braku zmian niepoddanych napromieniowaniu, które można by ocenić;
6. Osoby z zaawansowanymi guzami litymi potwierdzonymi badaniem histologicznym lub cytologicznym, u których standardowe leczenie zawiodło lub nie ma standardowego schematu leczenia lub standardowe leczenie nie ma zastosowania na obecnym etapie;

7. Osoby badane muszą mieć odpowiednie funkcje narządów, jak zdefiniowano poniżej:

   Funkcja wątroby:

   •Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN); całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤ 1,5-krotność ULN (u pacjentów z zespołem Gilberta bilirubina w surowicy ≤ 3,0 × ULN).

   Czynność szpiku kostnego (brak transfuzji krwi lub terapii czynnikami krwiotwórczymi w ciągu 10 dni przed badaniem):

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×109/l;
   • płytki krwi (PLT) ≥100×109/l;
   • Hemoglobina (Hb) ≥9g/dl;
   • Liczba limfocytów ≥0,5×109/l.

   Funkcja nerki:

   •Kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​mg/dl lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego ≥60 ml/min/1,73m2 przy użyciu formuły Partnerstwa Epidemiologii Chronicznej Choroby Nerek (CKD-EPI);

   Koagulacja:

   Jeśli pacjent nie przyjmuje antykoagulantów, INR < 1,5. Jeśli pacjent przyjmuje antykoagulanty, INR <3.

8. W przypadku płodnych kobiet test ciążowy z surowicy musi być ujemny przed włączeniem do badania. Niepłodne kobiety, które miały naturalną (instynktowną) menopauzę przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy przed badaniem przesiewowym, z odpowiednimi objawami klinicznymi (np. odpowiedni wiek, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszły obustronne wycięcie jajników, histerektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów ponad 6 tygodni przed badaniem przesiewowym;
9. Mężczyźni lub kobiety: Mężczyźni (których partnerką jest płodna kobieta) i płodne kobiety muszą stosować dwie dopuszczalne metody antykoncepcji, w tym jedną mechaniczną, przez cały okres badania do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni muszą również unikać oddawania nasienia podczas udziału w badaniu;
10. Pacjenci muszą być w stanie połykać i wchłaniać leki doustne.

Kryteria wyłączenia:

Osoby, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie będą mogły wziąć udziału w tym badaniu:

1. wcześniejsze (≤3 lata) lub obecne istnienie nowotworu histologicznie innego niż badany, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, powierzchownego nieinwazyjnego guza pęcherza moczowego lub wyleczonego nieczerniakowego raka skóry w stadium I;
2. Osoby posiadające znane główne geny kierujące mutacjami inne niż gen RET, takie jak: EGFR, ALK, ROS1 itp.;
3. Znana ciężka alergia na badany lek lub substancję pomocniczą (celuloza mikrokrystaliczna);
4. Ciężkie choroby autoimmunologiczne (w tym AE pochodzenia immunologicznego z poprzedniej terapii immunoonkologicznej) lub choroby autoimmunologiczne wymagające przewlekłego ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami w dawkach immunosupresyjnych (prednizon >10 mg/dobę lub równoważna);
5. Znane choroby nowotworowe ośrodkowego układu nerwowego, z wyjątkiem stabilnych neurologicznie i leczonych przerzutów do mózgu, które definiuje się jako przerzuty do mózgu leczone chirurgicznie, chirurgicznie z radioterapią lub samą radioterapią, bez objawów progresji lub krwotoku w ciągu 14 dni po leczeniu oraz wszystkie ogólnoustrojowe kortykosteroidy odstawiono w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.
6. Wywiad medyczny (w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia) lub objawy zapalenia osierdzia (dowolnego stopnia) lub wysięku osierdziowego (≥ stopnia 2);
7. Wywiad medyczny (w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia) lub dowód śródmiąższowej choroby płuc, popromiennego zapalenia płuc lub idiopatycznego zwłóknienia płuc wymagającego leczenia steroidami, wysięku opłucnowego lub osierdziowego wymagającego interwencji, takiej jak drenaż.
8. Wywiad medyczny (w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia) lub dowód czynnego zakażenia (≥ stopnia 2);

9. Historia medyczna dodatniego statusu serologicznego w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) w jakimkolwiek momencie przed leczeniem:

   • dodatnie przeciwciała anty-HIV-1 lub anty-HIV-2,
   • lub dodatni HBsAg
   • lub dodatnie przeciwciało anty-HCV lub oznaczalny HCV-RNA.
   • W przypadku pacjentów bez wcześniejszego raportu z wynikami, to, czy przeprowadzić badanie statusu serologicznego w okresie przesiewowym, będzie zależało od uznania badacza;

10. Historia medyczna (≤6 miesięcy przed leczeniem) lub dowód jakiegokolwiek poważnego i/lub niekontrolowanego stanu medycznego lub okoliczności, które według badacza i sponsora mogą mieć wpływ na udział uczestnika w badaniu, na przykład:

    • Choroba niezłośliwa, która nie jest pod kontrolą lub której istniejąca kontrola choroby może być zagrożona przez leczenie w tym badaniu;
    • Złośliwa niewyrównana choroba wątroby;
    • Ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe lub choroby przewlekłe, które wpływają na wchłanianie lub dożylne potrzeby żywieniowe, w tym niezdolność do połykania produktów modyfikowanych, opóźnione opróżnianie żołądka, przewlekła biegunka związana ze złym wchłanianiem jelitowym, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna wymagająca dowolnej dawki steroidów, oporne na leczenie nudności i wymioty, i/lub wcześniejszej operacji.
11. Z historią medyczną (≤6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia) lub potwierdzoną którąkolwiek z poniższych sytuacji: ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny mózgu;

12. Osoby z zaburzeniami czynności serca lub klinicznie istotnymi chorobami serca, w tym którekolwiek z poniższych; wrodzony zespół długiego QT;

    • Ciężka komorowa lub nadkomorowa arytmia (w przypadku braku innych nieprawidłowości serca kwalifikują się pacjenci z migotaniem przedsionków z arytmią zatokową lub wolną częstością komór);
    • LVEF<50% oceniana przez ECHO lub MUGA;
    • Spoczynkową bradykardię (<50 uderzeń na minutę) określa się jako średnią z 3 wartości częstości akcji serca z trzech kwalifikowanych badań przesiewowych EKG;
    • Inne poważne choroby serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca klasy III-IV według New York Heart Association (NYHA);
13. Pacjenci z odstępem QT >470 ms skorygowanym wzorem Fridericia (określonym jako średnia z 3 wartości QTcF z trzech kwalifikowanych badań przesiewowych EKG) podczas fazy przesiewowej;
14. Historia medyczna (≤6 miesięcy przed leczeniem) lub dowody współistniejących chorób, które mogą wydłużyć odstęp QT zgodnie z oceną badaczy i osób monitorujących;
15. Historia medyczna (≤6 miesięcy przed leczeniem) lub dowody ciężkich zapalnych lub naczyniowych chorób oczu (np. niedrożność żyły siatkówki);
16. Pacjenci z niewyleczoną toksycznością wyższą niż stopień 1 przed leczeniem, z wyjątkiem pacjentów z wypadaniem włosów (łysieniem), neuropatią stopnia 2 (jeśli badacz na to zezwoli) lub stężeniem hemoglobiny 9-10 g/dl;
17. Wywiad medyczny (≤6 miesięcy przed leczeniem) lub objawy złośliwej niedrożności dróg żółciowych, z wyjątkiem osób z prawidłową czynnością stentu dróg żółciowych:
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
19. Historia przeszczepu szpiku kostnego lub przeszczepu narządu miąższowego;
20. Stosowanie ogólnoustrojowych leków przeciwnowotworowych (z wyjątkiem terapii antyandrogenowej stosowanej w leczeniu raka prostaty) lub badanych leków w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki FHND5071;
21. Historia medyczna radioterapii w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką FHND5071 lub radioterapia ewentualnie wymagana w dowolnym momencie do 30 dni po ostatniej dawce FHND5071, z wyjątkiem radioterapii paliatywnej ograniczonej do zmian nieukierunkowanych;
22. Historia medyczna (w ciągu 28 dni po rozpoczęciu leczenia) lub dowód poważnej operacji lub urazu, lub potencjalnie wymagana operacja podczas leczenia (powaga zostanie określona przez badacza w porozumieniu z monitorem medycznym);
23. Historia medyczna przetaczania krwi pełnej, krwinek czerwonych lub płytek krwi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia;
24. Pacjenci stosujący erytropoetynę lub czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF), filgrastynę lub filgrastynę przez mniej niż 2 tygodnie przed leczeniem;
25. Historia medyczna leków, o których wiadomo, że mogą wywołać torsades de pointes (arytmia spowodowana wydłużeniem odstępu QTc wywołanym lekiem) w ciągu 2 tygodni przed leczeniem do czasu obserwacji EOT.