Een studie ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en voorlopig bewijs van antitumoractiviteit van FHND5071 als een enkelvoudig middel bij volwassen patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

Alleen proefpersonen die aan alle volgende inclusiecriteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek:

1. De proefpersonen zijn het eens en hebben de mogelijkheid om de studie- en follow-upprocedures na te leven. Voorafgaand aan elk onderzoek en onderzoek moeten de proefpersonen of hun wettelijke voogden een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen en dateren;
2. Leeftijd ≥ 18 jaar, man of vrouw;
3. De Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS)-score is 0~1;
4. De verwachte overlevingsperiode is niet minder dan 12 weken;
5. Proefpersonen hebben ten minste één evalueerbare laesie volgens RECIST V1.1. Tumorlaesies die zijn gevorderd nadat ze ≥ 4 weken voor aanvang van de behandeling zijn bestraald, kunnen worden gebruikt als doellaesies bij afwezigheid van niet-bestraalde evalueerbare laesies;
6. Proefpersonen met gevorderde solide tumoren bevestigd door histologie of cytologie, voor wie de standaardbehandeling heeft gefaald, of er geen standaardbehandeling is, of de standaardbehandeling in het huidige stadium niet van toepassing is;

7. Onderwerpen moeten adequate orgaanfuncties hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

   Lever functie:

   •Serumaspartaataminotransferase (ASAT), serumalanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 maal de bovengrens van normaal (ULN); totaal serumbilirubine (TBIL) ≤ 1,5 maal ULN (voor personen met het syndroom van Gilbert, serumbilirubine ≤ 3,0 × ULN).

   Beenmergfunctie (geen bloedtransfusie of hematopoëtische stimulerende factortherapie binnen 10 dagen voorafgaand aan het testen):

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/L;
   • Bloedplaatjes (PLT) ≥100×109/L;
   • Hemoglobine (Hb) ≥9g/dL;
   • Aantal lymfocyten ≥0,5×109/L.

   Nierfunctie:

   •Serumcreatinine ≤1,5 ​​mg/dL, of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥60 ml/min/1,73m2 met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Partnership (CKD-EPI) formule;

   coagulatie:

   Als de proefpersoon geen antistollingsmiddelen gebruikt, INR < 1,5. Als de proefpersoon anticoagulantia gebruikt, INR < 3.

8. Voor vruchtbare vrouwen moet de serumzwangerschapstest negatief zijn voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Onvruchtbare vrouwen die een natuurlijke (instinctieve) menopauze hebben gehad gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden voorafgaand aan de screening, met de juiste klinische manifestatie (bijv. geschikte leeftijd, geschiedenis van vasomotorische symptomen), of bilaterale ovariëctomie, hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders hebben ondergaan meer dan 6 weken voorafgaand aan de screening;
9. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen: Mannelijke proefpersonen (wiens partner een vruchtbare vrouw is) en vruchtbare vrouwelijke proefpersonen moeten gedurende de onderzoeksperiode tot 3 maanden na de laatste dosis twee aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken, waaronder één barrièremethode. Mannelijke proefpersonen moeten ook voorkomen dat ze sperma doneren tijdens deelname aan het onderzoek;
10. Proefpersonen moeten orale medicatie kunnen slikken en absorberen.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende voorwaarden voldoen, kunnen niet deelnemen aan dit onderzoek:

1. Voormalig (≤3 jaar) of huidig ​​bestaan ​​van kanker waarvan histologisch is vastgesteld dat deze verschilt van de onderzoekstumoren, met uitzondering van cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige niet-invasieve blaastumor of genezen stadium I niet-melanoom huidkanker;
2. Proefpersonen die bekende belangrijke mutatieaandrijfgenen dragen anders dan het RET-gen, zoals: EGFR, ALK, ROS1, enz.;
3. Bekende ernstige allergie voor het onderzoeksgeneesmiddel of de hulpstof (microkristallijne cellulose);
4. Ernstige auto-immuunziekten (waaronder immuungerelateerde bijwerkingen van eerdere immuno-oncologische therapie) of auto-immuunziekten waarvoor chronische systemische corticosteroïdtherapie met immunosuppressieve doses nodig is (prednison >10 mg/dag of equivalent);
5. Bekende kwaadaardige aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, met uitzondering van neurologisch stabiele en behandelde hersenmetastasen, die worden gedefinieerd als hersenmetastasen die zijn behandeld met chirurgie, chirurgie plus radiotherapie of alleen radiotherapie, zonder tekenen van progressie of bloeding binnen 14 dagen na behandeling en alle systemische corticosteroïden stopgezet binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling.
6. Medische voorgeschiedenis (binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling) of bewijs van pericarditis (ongeacht de graad) of pericardiale effusie (≥ graad 2);
7. Medische voorgeschiedenis (binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de therapie) of bewijs van interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis of idiopathische longfibrose waarvoor therapie met corticosteroïden nodig is, pleurale of pericardiale effusie waarvoor interventie zoals drainage nodig is.
8. Medische voorgeschiedenis (binnen 4 weken na aanvang van de therapie) of tekenen van actieve infectie (≥ Graad 2);

9. Medische voorgeschiedenis van positieve serostatus voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) op enig moment vóór de behandeling:

   • positieve anti-hiv-1- of anti-hiv-2-antilichamen,
   • of positieve HBsAg
   • of positief anti-HCV-antilichaam of kwantificeerbaar HCV-RNA.
   • Voor proefpersonen zonder eerder resultaatrapport, is het ter beoordeling van de onderzoeker of de serostatus moet worden getest tijdens de screeningperiode;

10. Medische voorgeschiedenis (≤6 maanden voor de behandeling) of bewijs van een ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening of omstandigheden waarvan de onderzoeker en sponsor denken dat ze de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, bijvoorbeeld:

    • Niet-kwaadaardige ziekte die niet onder controle is of waarvan de bestaande ziektebestrijding in gevaar kan worden gebracht door de behandeling in dit onderzoek;
    • Kwaadaardige gedecompenseerde leverziekte;
    • Ernstige gastro-intestinale afwijkingen of chronische ziekten die de absorptie of intraveneuze voedingsbehoeften beïnvloeden, waaronder het onvermogen om formuleproducten door te slikken, vertraagde maaglediging, chronische diarree geassocieerd met intestinale malabsorptie, colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn waarvoor een dosisniveau van steroïden vereist is, refractaire misselijkheid en braken, en/of voorafgaande operatie.
11. Met een medische voorgeschiedenis (≤6 maanden voor aanvang van de behandeling) of bewijs van een van de volgende: acuut myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, cerebrovasculair accident of voorbijgaande cerebrale ischemische aanval;

12. Proefpersonen met een verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende; aangeboren lang QT-syndroom;

    • Ernstige ventriculaire of supraventriculaire aritmie (bij afwezigheid van andere hartafwijkingen komen atriale fibrillatiepatiënten met sinusaritmie of langzame ventriculaire frequentie in aanmerking);
    • LVEF<50% beoordeeld door ECHO of MUGA;
    • Bradycardie in rust (<50 slagen per minuut) wordt bepaald door het gemiddelde van 3 hartslagwaarden van drie gekwalificeerde ECG-screeningen;
    • Andere ernstige hartaandoeningen, zoals congestief hartfalen van klasse III-IV volgens de New York Heart Association (NYHA);
13. Proefpersonen met een QT-interval >470 ms gecorrigeerd door de Fridericia-formule (bepaald door het gemiddelde van 3 QTcF-waarden van drie gekwalificeerde ECG-screeningen) tijdens de screeningfase;
14. Medische voorgeschiedenis (≤6 maanden vóór de behandeling) of bewijs van bijkomende ziekten die het QT-interval kunnen verlengen volgens het oordeel van onderzoekers en medische monitoren;
15. Medische voorgeschiedenis (≤6 maanden voor de behandeling) of bewijs van ernstige inflammatoire of vasculaire oogaandoeningen (bijv. occlusie van de retinale ader);
16. Proefpersonen met niet-genezen toxiciteit hoger dan graad 1 vóór de behandeling, behalve degenen met haarverlies (alopecia), graad 2 neuropathie (indien toegestaan ​​door de onderzoeker) of hemoglobine van 9-10 g/dl;
17. Medische voorgeschiedenis (≤6 maanden voor de behandeling) of tekenen van maligne galwegobstructie, behalve bij patiënten met een normale galstentfunctie:
18. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
19. Geschiedenis van beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie;
20. Gebruik van systemische geneesmiddelen tegen kanker (behalve de antiandrogeentherapie voor de behandeling van prostaatkanker) of onderzoeksgeneesmiddelen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis FHND5071;
21. Medische voorgeschiedenis van bestralingstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis FHND5071, of bestralingstherapie die mogelijk vereist is tot 30 dagen na de laatste dosis FHND5071, behalve voor palliatieve bestralingstherapie beperkt tot niet-gerichte laesies;
22. Medische voorgeschiedenis (binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling) of bewijs van een grote operatie of trauma, of een mogelijk noodzakelijke operatie tijdens de behandeling (de ernst wordt bepaald door de onderzoeker in overleg met de medische monitor);
23. Medische voorgeschiedenis van transfusie van volbloed, rode bloedcellen of bloedplaatjes binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling;
24. Patiënten die minder dan of gelijk aan 2 weken vóór de behandeling erytropoëtine of granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF), filgrastine of filgrastine gebruiken;
25. Medische voorgeschiedenis van medicatie waarvan bekend is dat deze een risico heeft op het induceren van torsades de pointes (aritmie als gevolg van door geneesmiddelen geïnduceerde QTc-verlenging) binnen 2 weken vóór de behandeling tot EOT-follow-up.