Vizsgálat az FHND5071 biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és előzetes bizonyítékainak értékelésére, hogy az FHND5071 egyetlen hatóanyagként előrehaladott szilárd daganatokban szenvedő felnőtt betegeknél

Bevételi kritériumok:

Csak azok az alanyok vehetnek részt ebben a vizsgálatban, akik megfelelnek a következő felvételi kritériumoknak:

1. Az alanyok egyetértenek, és képesek betartani a vizsgálati és nyomon követési eljárásokat. Bármilyen vizsgálat és tanulmány előtt az alanyoknak vagy törvényes gyámjuknak alá kell írniuk és dátummal kell aláírniuk egy írásos beleegyező nyilatkozatot;
2. Életkor ≥ 18 év, férfi vagy nő;
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) pontszáma 0~1;
4. A várható túlélési idő nem kevesebb, mint 12 hét;
5. Az alanyoknak legalább egy értékelhető elváltozása van a RECIST V1.1 szerint. Azok a daganatos elváltozások, amelyek a kezelés megkezdése előtt ≥ 4 héttel besugárzott besugárzást követően progrediáltak, céllézióként használhatók nem besugárzott értékelhető léziók hiányában;
6. Előrehaladott, szövettani vagy citológiailag igazolt szolid daganatos alanyok, akiknél a standard kezelés sikertelen volt, vagy nincs standard kezelési rend, vagy a standard kezelés a jelenlegi stádiumban nem alkalmazható;

7. Az alanyoknak megfelelő szervfunkciókkal kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

   Máj funkció:

   •Szérum aszpartát-aminotranszferáz (AST), szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ a normálérték felső határának (ULN) 2,5-szerese; teljes szérum bilirubin (TBIL) ≤ 1,5-szerese a normálérték felső határának (Gilbert-szindrómás betegeknél a szérum bilirubin ≤ 3,0 × ULN).

   Csontvelő funkció (nincs vérátömlesztés vagy hematopoietikus stimuláló faktor terápia a vizsgálat előtt 10 napon belül):

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5×109/L;
   • Thrombocyta (PLT) ≥100×109/L;
   • Hemoglobin (Hb) ≥9g/dl;
   • Limfocitaszám ≥0,5×109/L.

   A vese működése:

   •Szérum kreatinin ≤1,5 ​​mg/dl vagy becsült glomeruláris filtrációs sebesség ≥60 ml/perc/1,73m2 a Chronic Kidney Disease Epidemiology Partnership (CKD-EPI) formula alkalmazása;

   Alvadás:

   Ha az alany nem szed antikoagulánsokat, az INR < 1,5. Ha az alany véralvadásgátlót szed, az INR < 3.

8. Termékeny nők esetében a szérum terhességi tesztnek negatívnak kell lennie a vizsgálatba való felvétel előtt. Meddő nők, akiknek a szűrést megelőzően legalább 12 egymást követő hónapig természetes (ösztönös) menopauza volt, megfelelő klinikai megnyilvánulásokkal (pl. megfelelő életkor, vazomotoros tünetek anamnézisében), vagy a szűrés előtt több mint 6 héttel kétoldali peteeltávolításon, méheltávolításon vagy kétoldali petevezeték-lekötésen estek át;
9. Férfi vagy női alanyok: A férfi alanyoknak (akiknek partnere termékeny nő) és a termékeny női alanyoknak két elfogadható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, beleértve az egyik barrier módszert is, a vizsgálati időszak alatt az utolsó adag beadását követő 3 hónapig. A vizsgálatban való részvétel során a férfiaknak szintén kerülniük kell a spermaadást;
10. Az alanyoknak képesnek kell lenniük az orális gyógyszerek lenyelésére és felszívására.

Kizárási kritériumok:

Azok az alanyok, akik megfelelnek az alábbiak bármelyikének, nem vehetnek részt ebbe a tanulmányba:

1. Korábbi (≤3 év) vagy jelenlegi rák fennállása, amely szövettanilag különbözik a vizsgálati daganatoktól, kivéve a méhnyakrák in situ, a felületes, nem invazív hólyagdaganat vagy a gyógyított, I. stádiumú, nem melanómás bőrrák;
2. Olyan alanyok, akik a RET-géntől eltérő, ismert főbb mutációs meghajtó géneket hordoznak, mint például: EGFR, ALK, ROS1 stb.;
3. ismert súlyos allergia a vizsgált gyógyszerrel vagy segédanyaggal (mikrokristályos cellulóz) szemben;
4. Súlyos autoimmun betegségek (beleértve a korábbi immunonkológiai kezelésből származó, immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos eseményeket) vagy olyan autoimmun betegségek, amelyek krónikus szisztémás kortikoszteroid kezelést igényelnek immunszuppresszív dózisokkal (prednizon >10 mg/nap vagy azzal egyenértékű);
5. Ismert rosszindulatú központi idegrendszeri megbetegedések, kivéve a neurológiailag stabil és kezelt agyi áttéteket, amelyek meghatározása szerint olyan agyi áttétek, amelyeket műtéttel, műtéttel plusz sugárkezeléssel vagy önmagában sugárkezeléssel kezeltek, és a kezelést követő 14 napon belül nem észleltek progressziót vagy vérzést, minden szisztémás kortikoszteroid adását le kell állítani a kezelést megelőző 14 napon belül.
6. Az anamnézisben (a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül) vagy szívburokgyulladásra (bármilyen fokozatú) vagy szívburok effúzióra (≥ 2. fokozat) utaló jelek;
7. Orvosi anamnézis (a terápia megkezdése előtt 6 hónapon belül) vagy intersticiális tüdőbetegség, sugárkezelést igénylő pneumonitis vagy idiopátiás tüdőfibrózis, beavatkozást, például drenázst igénylő pleurális vagy perikardiális folyadékgyülem.
8. Orvosi anamnézis (a terápia megkezdését követő 4 héten belül) vagy aktív fertőzés jele (≥ 2. fokozat);

9. A humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) kórtörténetében a kezelés előtt bármikor pozitív szerosztátus szerepel:

   • Pozitív anti-HIV-1 vagy anti-HIV-2 antitestek,
   • vagy pozitív HBsAg
   • vagy pozitív anti-HCV antitest vagy kvantifikálható HCV-RNS.
   • Azon alanyok esetében, akiknek nincs előzetes jelentésük az eredményről, a vizsgáló dönti el, hogy a szűrési időszak alatt elvégezzék-e a szerostatus vizsgálatát;

10. Az anamnézis (≤6 hónappal a kezelés előtt) vagy bizonyíték bármilyen súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapotra vagy körülményre, amelyről a vizsgáló és a megbízó úgy véli, hogy befolyásolhatja az alany részvételét a vizsgálatban, például:

    • Nem rosszindulatú betegség, amely nincs kontroll alatt, vagy amelynek meglévő betegségkontrollját veszélyeztetheti az ebben a vizsgálatban alkalmazott kezelés;
    • rosszindulatú dekompenzált májbetegség;
    • Súlyos gyomor-bélrendszeri rendellenességek vagy krónikus betegségek, amelyek befolyásolják a felszívódást vagy az intravénás táplálkozási szükségleteket, beleértve a tápszerek lenyelésének képtelenségét, a gyomor késleltetett kiürülését, a bélrendszeri felszívódási zavarral járó krónikus hasmenést, a colitis ulcerosa vagy Crohn-betegség, amely bármilyen dózisszintű szteroidot igényel, refrakter hányinger, hányinger és hányinger és/vagy korábbi műtét.
11. Orvosi kórtörténettel (≤6 hónappal a kezelés megkezdése előtt) vagy a következők bármelyikének bizonyítékával: akut miokardiális infarktus, instabil angina, koszorúér bypass graft, cerebrovascularis baleset vagy átmeneti agyi ischaemiás roham;

12. Károsodott szívműködésű vagy klinikailag jelentős szívbetegségben szenvedő alanyok, beleértve a következők bármelyikét; veleszületett hosszú QT-szindróma;

    • Súlyos kamrai vagy szupraventrikuláris aritmia (egyéb szívelégtelenség hiányában szinuszaritmiában vagy lassú kamrai frekvenciában szenvedő pitvarfibrillációban szenvedő betegek alkalmasak);
    • LVEF<50% ECHO vagy MUGA által értékelve;
    • A nyugalmi bradycardiát (<50 ütés/perc) három minősített EKG-szűrés 3 pulzusértékének átlaga alapján határozzuk meg;
    • Egyéb súlyos szívbetegségek, például a New York Heart Association (NYHA) szerint III-IV osztályú pangásos szívelégtelenség;
13. Olyan alanyok, akiknél a QT-intervallum >470 ms, a Fridericia-formulával korrigálva (három minősített EKG-szűrésből származó 3 QTcF-érték átlagával meghatározva) a szűrési szakaszban;
14. Orvosi anamnézis (≤6 hónappal a kezelés előtt) vagy olyan kísérő betegségekre utaló jelek, amelyek meghosszabbíthatják a QT-intervallumot a vizsgálók és az orvosi monitorok megítélése szerint;
15. Orvosi kórtörténet (≤6 hónappal a kezelés előtt) vagy súlyos gyulladásos vagy érrendszeri szembetegségek (pl. retinavéna elzáródás) bizonyítékai;
16. Olyan alanyok, akiknél a kezelés előtt magasabb, mint 1. fokozatú, nem gyógyult toxicitás, kivéve azokat, akiknél hajhullás (alopecia), 2. fokozatú neuropátia (ha a vizsgáló engedélyezi) vagy 9-10 g/dl hemoglobinszintű;
17. Orvosi anamnézis (≤6 hónappal a kezelés előtt) vagy rosszindulatú epeúti elzáródásra utaló jelek, kivéve a normál epestent funkciójú betegeket:
18. Terhes vagy szoptató nők;
19. Csontvelő- vagy szilárd szervátültetés a kórtörténetében;
20. Szisztémás rákellenes szerek (kivéve a prosztatarák kezelésére szolgáló antiandrogén terápia) vagy vizsgálati gyógyszerek alkalmazása az FHND5071 első adagját megelőző 28 napon belül;
21. Az FHND5071 első adagját megelőző 28 napon belüli sugárterápia vagy az FHND5071 utolsó adagját követő 30. napig esetlegesen bármikor szükséges sugárterápia, kivéve a nem célzott elváltozásokra korlátozódó palliatív sugárkezelést;
22. kórtörténet (a kezelés megkezdését követő 28 napon belül) vagy súlyos műtét vagy trauma bizonyítéka, vagy a kezelés során esetlegesen szükséges műtét (a vizsgálat súlyosságát az orvosi monitorral egyeztetve határozza meg);
23. Teljes vér, vörösvértestek vagy vérlemezkék transzfúziójának kórtörténetében a kezelés megkezdése előtt 2 héten belül;
24. eritropoetint vagy granulocita telep-stimuláló faktort (G-CSF), filgrasztint vagy filgrasztint használó betegek a kezelés előtt legfeljebb 2 hétig;
25. Olyan gyógyszeres kezelés kórtörténete, amelyről ismert, hogy fennáll a torsades de pointes (a gyógyszer által kiváltott QTc-megnyúlás miatti szívritmuszavar) kockázata a kezelés előtt 2 héten belül az EOT-követésig.