Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und des vorläufigen Nachweises der Antitumoraktivität von FHND5071 als Einzelwirkstoff bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Nur die Probanden, die alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, kommen für die Teilnahme an dieser Studie in Frage:

1. Die Probanden stimmen zu und sind in der Lage, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten. Vor jeder Prüfung und Studie müssen die Probanden oder ihre Erziehungsberechtigten eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben und datieren;
2. Alter ≥ 18 Jahre alt, männlich oder weiblich;
3. Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) beträgt 0–1;
4. Die erwartete Überlebenszeit beträgt nicht weniger als 12 Wochen;
5. Die Probanden haben mindestens eine auswertbare Läsion gemäß RECIST V1.1. Tumorläsionen, die nach Bestrahlung ≥4 Wochen vor Beginn der Behandlung fortgeschritten sind, können als Zielläsionen verwendet werden, wenn keine nicht bestrahlten auswertbaren Läsionen vorhanden sind;
6. Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die durch Histologie oder Zytologie bestätigt wurden, bei denen die Standardbehandlung versagt hat oder es kein Standardbehandlungsregime gibt oder die Standardbehandlung im aktuellen Stadium nicht anwendbar ist;

7. Die Probanden müssen angemessene Organfunktionen haben, wie unten definiert:

   Leberfunktion:

   • Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST), Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); Gesamtserumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 x ULN (bei Personen mit Gilbert-Syndrom Serumbilirubin ≤ 3,0 x ULN).

   Knochenmarkfunktion (keine Bluttransfusion oder Therapie mit blutbildenden stimulierenden Faktoren innerhalb von 10 Tagen vor dem Test):

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/l;
   • Blutplättchen (PLT) ≥100×109/l;
   • Hämoglobin (Hb) ≥9 g/dl;
   • Lymphozytenzahl ≥0,5×109/L.

   Nierenfunktion:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiology Partnership (CKD-EPI);

   Gerinnung:

   Wenn das Subjekt keine Antikoagulanzien einnimmt, INR < 1,5. Wenn das Subjekt Antikoagulanzien einnimmt, INR < 3.

8. Bei fruchtbaren Frauen muss der Serum-Schwangerschaftstest vor der Aufnahme in die Studie negativ sein. Unfruchtbare Frauen, die vor dem Screening mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate eine natürliche (instinktive) Menopause hatten, mit entsprechenden klinischen Manifestationen (z. angemessenes Alter, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich mehr als 6 Wochen vor dem Screening einer bilateralen Oophorektomie, Hysterektomie oder bilateralen Tubenligatur unterzogen haben;
9. Männliche oder weibliche Probanden: Männliche Probanden (deren Partner eine fruchtbare Frau ist) und fruchtbare weibliche Probanden müssen während des gesamten Studienzeitraums bis 3 Monate nach der letzten Dosis zwei akzeptable Verhütungsmethoden anwenden, einschließlich einer Barrieremethode. Männliche Probanden müssen während der Teilnahme an der Studie auch vermeiden, Sperma zu spenden;
10. Die Probanden müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und aufzunehmen.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können nicht an dieser Studie teilnehmen:

1. Früheres (≤ 3 Jahre) oder aktuelles Bestehen von Krebs, der histologisch als von den Studientumoren verschieden bestimmt wurde, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ, oberflächlichem nicht-invasivem Blasentumor oder geheiltem Nicht-Melanom-Hautkrebs im Stadium I;
2. Subjekte, die andere bekannte Hauptmutationstreibergene als das RET-Gen tragen, wie z. B.: EGFR, ALK, ROS1 usw.;
3. Bekannte schwere Allergie gegen das Studienmedikament oder den Hilfsstoff (mikrokristalline Zellulose);
4. Schwere Autoimmunerkrankungen (einschließlich immunvermittelter UE aus vorangegangener immunonkologischer Therapie) oder Autoimmunerkrankungen, die eine chronische systemische Kortikosteroidtherapie mit immunsuppressiven Dosen (Prednison > 10 mg/Tag oder Äquivalent) erfordern;
5. Bekannte maligne Erkrankungen des zentralen Nervensystems, mit Ausnahme von neurologisch stabilen und behandelten Hirnmetastasen, die als Hirnmetastasen definiert sind, die mit einem chirurgischen Eingriff, einem chirurgischen Eingriff plus Strahlentherapie oder einer Strahlentherapie allein behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Progression oder Blutung innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung und alle systemischen Kortikosteroide wurden innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung abgesetzt.
6. Anamnese (innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn) oder Anzeichen einer Perikarditis (jeden Grades) oder eines Perikardergusses (≥ Grad 2);
7. Anamnese (innerhalb von 6 Monaten vor Therapiebeginn) oder Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis oder idiopathische Lungenfibrose, die eine Steroidtherapie erfordern, Pleura- oder Perikarderguss, der eine Intervention wie Drainage erfordert.
8. Anamnese (innerhalb von 4 Wochen nach Therapiebeginn) oder Anzeichen einer aktiven Infektion (≥ Grad 2);

9. Krankengeschichte mit positivem Serostatus für das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Behandlung:

   • Positive Anti-HIV-1- oder Anti-HIV-2-Antikörper,
   • oder positives HBsAg
   • oder positiver Anti-HCV-Antikörper oder quantifizierbare HCV-RNA.
   • Bei Probanden ohne vorherigen Ergebnisbericht liegt es im Ermessen des Prüfarztes, ob der Serostatus während der Screening-Periode getestet wird;

10. Anamnese (≤6 Monate vor der Behandlung) oder Hinweise auf schwerwiegende und/oder unkontrollierte Erkrankungen oder Umstände, von denen der Prüfarzt und Sponsor glauben, dass sie die Teilnahme des Probanden an der Studie beeinträchtigen könnten, zum Beispiel:

    • Nicht maligne Erkrankung, die nicht unter Kontrolle ist oder deren bestehende Krankheitskontrolle durch die Behandlung in dieser Studie gefährdet werden könnte;
    • bösartige dekompensierte Lebererkrankung;
    • Schwere gastrointestinale Anomalien oder chronische Krankheiten, die die Absorption oder den intravenösen Ernährungsbedarf beeinträchtigen, einschließlich der Unfähigkeit, Formelprodukte zu schlucken, verzögerte Magenentleerung, chronischer Durchfall in Verbindung mit intestinaler Malabsorption, Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, der eine beliebige Dosis von Steroiden erfordert, refraktäre Übelkeit und Erbrechen, und/oder vorherige Operation.
11. Mit Anamnese (≤6 Monate vor Behandlungsbeginn) oder Anzeichen für eines der folgenden: akuter Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische zerebrale ischämische Attacke;

12. Personen mit eingeschränkter Herzfunktion oder klinisch signifikanten Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden; angeborenes Long-QT-Syndrom;

    • Schwere ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmie (in Ermangelung anderer kardialer Anomalien kommen Vorhofflimmern-Patienten mit Sinusarrhythmie oder langsamer ventrikulärer Frequenz in Frage);
    • LVEF < 50 %, bewertet von ECHO oder MUGA;
    • Die Ruhebradykardie (< 50 Schläge pro Minute) wird durch den Mittelwert von 3 Herzfrequenzwerten aus drei qualifizierten EKG-Screenings bestimmt;
    • Andere schwere Herzerkrankungen, wie kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III-IV gemäß der New York Heart Association (NYHA);
13. Probanden mit einem QT-Intervall >470 ms, korrigiert nach der Fridericia-Formel (ermittelt durch den Mittelwert von 3 QTcF-Werten aus drei qualifizierten EKG-Screenings) während der Screening-Phase;
14. Krankengeschichte (≤6 Monate vor der Behandlung) oder Hinweise auf Begleiterkrankungen, die das QT-Intervall nach Einschätzung von Prüfern und medizinischen Monitoren verlängern können;
15. Anamnese (≤6 Monate vor der Behandlung) oder Hinweise auf schwere entzündliche oder vaskuläre Augenerkrankungen (z. B. retinaler Venenverschluss);
16. Probanden mit ungeheilter Toxizität von mehr als Grad 1 vor der Behandlung, mit Ausnahme von Patienten mit Haarausfall (Alopezie), Neuropathie Grad 2 (falls vom Prüfarzt zugelassen) oder Hämoglobin von 9-10 g/dl;
17. Anamnese (≤6 Monate vor der Behandlung) oder Hinweise auf eine bösartige Gallengangsobstruktion, außer bei Patienten mit normaler Gallenstentfunktion:
18. Schwangere oder stillende Frauen;
19. Vorgeschichte einer Knochenmarktransplantation oder Transplantation solider Organe;
20. Anwendung von systemischen Krebsmedikamenten (mit Ausnahme der Antiandrogentherapie zur Behandlung von Prostatakrebs) oder Studienmedikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von FHND5071;
21. Strahlentherapie in der Krankengeschichte innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von FHND5071 oder Strahlentherapie, die möglicherweise jederzeit bis 30 Tage nach der letzten Dosis von FHND5071 erforderlich ist, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie, die auf nicht zielgerichtete Läsionen beschränkt ist;
22. Anamnese (innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Behandlung) oder Anzeichen einer größeren Operation oder eines Traumas oder einer möglicherweise erforderlichen Operation während der Behandlung (der Schweregrad wird vom Prüfarzt in Absprache mit dem medizinischen Monitor bestimmt);
23. Anamnese einer Transfusion von Vollblut, roten Blutkörperchen oder Blutplättchen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung;
24. Patienten, die Erythropoetin oder Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF), Filgrastin oder Filgrastin für weniger als oder gleich 2 Wochen vor der Behandlung anwenden;
25. Anamnese von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das Risiko haben, innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung bis zur EOT-Nachsorge Torsades de Pointes (Arrhythmie aufgrund einer arzneimittelinduzierten QTc-Verlängerung) zu induzieren.