SY-3505 在先前第二代 ALK TKI 失败的 ALK 阳性 NSCLC 患者中的 II 期研究

纳入标准：

患者必须满足以下所有标准才有资格参加本研究：

1. 签署知情同意书 (ICF) 时年龄≥ 18 岁。
2. 经组织学或细胞学证实为局部晚期（肿瘤病变不能通过研究者评估的手术或放射从根本上提示）或转移性非小细胞肺癌。
3. 既往接受过至少一种第二代 ALK TKI（包括未上市的研究药物）和疾病进展 (PD) 的影像学证据或对既往治疗毒性不耐受。

4. 同意中心实验室提供新鲜肿瘤组织样本进行ALK融合检测阳性（ALK-positive）：

   1. 如果患者确实无法提供新鲜的肿瘤组织样本（例如，再次穿刺已被研究者评估为具有更高的临床风险）且无法提供首次给药前2年内存档的组织样本，但可以提供ALK阳性检测首次给药前2年内的报告（检测方法包括FISH、RT-PCR、IHC[Ventana方法]或NGS等），患者的纳入与否由研究者与申办者讨论决定；
   2. 如果患者确实无法提供新鲜的肿瘤组织样本（例如，再次穿刺已被研究者评估为具有更高的临床风险）或首次给药前 2 年内的 ALK 阳性检测报告，但可以提供存档的组织首次给药前 2 年内的样本，经中心实验室确认为 ALK 阳性，纳入与否由研究者与申办者讨论决定。
5. 必须至少有一个符合 RECIST 1.1 标准的颅外靶病灶；对于既往接受过放疗的病灶，只有在放疗后出现明确的进展时，才能评价为靶病灶。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-2。
7. 预计寿命≥ 3 个月。
8. 在初始给药前，既往抗肿瘤治疗相关 AE 已恢复至≤ NCI-CTCAE v 5.0 定义的 1 级（研究者确定的无安全风险的毒性除外，例如脱发、与既往铂类治疗相关的 2 级外周神经毒性， ETC。）。

9. 器官功能应符合下列要求：

   1. 首次给药前至少 2 周未接受血液制品、造血细胞生长因子（如粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素）或其他纠正异常血常规的药物，血常规：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109 /L，血小板（PLT）≥100×109/L，血小板（Hb）≥90g/L；
   2. 胰腺功能：血清总淀粉酶≤1.5×正常值上限（ULN）；血清脂肪酶≤1.5×ULN（血清总淀粉酶>1.5×允许纳入 ULN，但胰淀粉酶在 ULN 范围内）；
   3. 肝功能：如果没有肝转移，血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN，否则TBIL≤3×ULN，AST和ALT≤5×ULN。
   4. 肾功能：肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 方程）。
   5. 凝血功能：国际标准化比值（INR）和凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN（接受抗凝治疗的患者除外）。
10. 能够吞服药物，遵循协议程序，并遵守随访要求。
11. 具有生殖潜力的女性患者同意在整个研究期间和最后一次研究药物给药后至少 3 个月内使用有效的避孕方法。

排除标准：

符合以下任何一项标准的患者不符合参加本研究的资格：

1. 存在已知除ALK以外的驱动变异的患者，如EGFR、MET、RET、ROS1、NTRK等（若存在ALK共突变，患者可与研究者协商入组）；
2. 既往接受过任何第三代 ALK TKI 治疗（包括已上市药物如劳拉替尼和未上市研究药物）；
3. 对SY-3505胶囊的任何成分或辅料过敏史；
4. 患有其他原发性恶性肿瘤，但筛选前 2 年内已治愈且未复发的，以及已经治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌或乳腺原位癌除外;
5. 存在有症状的原发性 CNS 肿瘤、有症状的 CNS 转移、软脑膜癌病或未经治疗的脊髓压迫。 除外：患者有稳定的 CNS 疾病（在初始给药前至少 4 周没有通过影像学发现进展的证据，并且所有神经系统症状已恢复到基线），没有新的或进行性脑转移的证据，没有 CNS 手术或放射治疗初次给药前 4 周，且初次给药前 2 周内未接受立体定向放射外科 (SRS)。 在初始给药前 2 周内停止类固醇给药或稳定剂量。 （此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床情况如何稳定都应排除）。

6. 以下症状或疾病发生在初次给药前，经过最佳治疗后仍然控制不佳：

   1. 全身性细菌、病毒或真菌感染，活动不受控制；
   2. 控制不佳（控制不佳指拔牙后2周内积液明显增多，症状明显，需进一步穿刺或其他干预）胸腔积液、腹腔积液或介入（如引流）后心包积液；
   3. 糖尿病控制不佳（空腹血糖≥11.1 mmol/L和/或HbA1c≥8%）；
   4. 研究者评估的不受控制的症状性甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症；
   5. 研究者评估的不受控制的电解质紊乱（例如，低钙血症、低镁血症、低钾血症）；
   6. 临床上显着的胃肠道疾病包括活动性溃疡性结肠炎、克罗恩病、胃肠道溃疡，或研究者评估的可能显着影响药物吸收的先前外科手术。

7. 患有严重心血管疾病/异常，符合下列任何一项：

   1. 筛选期间根据 Fridericia 公式校正心率 QT 间期 > 470 毫秒（女性）和 > 450 毫秒（男性）的患者（如果怀疑由药物引起的 QTcF 延长并且被研究者评估为安全且可控，药物校正后即可入组）；
   2. 左心室射血分数 (LVEF) < 50%；
   3. 心肌梗塞或不稳定型心绞痛或临床上显着的不受控制的心律失常，包括可能导致初始给药前 6 个月内 QTcF 延长的缓慢性心律失常（如 II 型二度心脏传导阻滞或三度心脏传导阻滞）；
   4. 根据纽约心脏协会 (NYHA) 分类的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭；
   5. 研究者评估的高血压控制不佳、不稳定的高血压或抗高血压治疗依从性差的病史。

8. 存在或有以下活动性病毒感染史：

   1. 活动性乙型肝炎（HBsAg阳性且HBV-DNA≥2×103 IU/mL，经常规抗病毒治疗后HBV-DNA值降至2×103 IU/mL以下者可入组）或活动性丙型肝炎病毒感染（HCV -筛选时 RNA >中央测试的 ULN）；
   2. 筛查时 HIV 呈阳性或有其他免疫缺陷病的已知病史；
   3. 器官移植、造血干细胞或骨髓移植史。
9. 存在其他需要系统治疗或严重的肺部疾病，如活动性肺结核、间质性肺病等，可能影响研究结果的解释或根据研究者的判断使患者处于高风险；
10. 曾使用过 CYP3A4 强效抑制剂（阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰洛霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑、葡萄柚[果汁]）或诱导剂（卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福布汀、圣约翰草）吨, 利福平）在初始给药前 2 周内或在研究期间不能停止；
11. 初次给药前进行了以下抗肿瘤治疗： 超过 30% 的骨髓放疗或广泛放疗（初次给药前 4 周内）；姑息性放疗（初次给药前 7 天内）；其他抗肿瘤药物治疗（初次给药前 2 周内或药物半衰期 5 倍内，以较长者为准），如化疗、靶向治疗（免疫治疗或其他抗体疗法）。
12. 首次给药前 4 周内进行过重大手术（定义为 ≥ 3 级手术，不包括中心静脉导管置入、肿瘤穿刺活检和胃管置入）或重大外伤，且未完全恢复。
13. 在首次给药前 4 周内参加过其他临床研究（注：未使用研究药物或研究医疗器械或已停止其他临床研究治疗且仅随访生存期的患者被排除）或计划参加在研究期间的其他临床研究中。
14. 首次给药前 1 年内有严重动静脉血栓形成史（如脑血管意外 [包括短暂性脑缺血发作]、深静脉血栓形成和肺栓塞），并经研究者评估有可能增加研究中的风险，或初次给药前 30 天内有出血倾向，或研究人员确定有发生胃肠道大出血的风险。
15. 孕妇或哺乳期妇女。
16. 经评估不适合参加本研究的其他情况，例如其他严重的急性或慢性疾病，或可能增加患者风险或可能干扰研究结果解释的实验室异常。