Estudio de fase II de SY-3505 en pacientes con NSCLC ALK-positivo que no han respondido previamente a un inhibidor de la tirosina quinasa ALK de segunda generación

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para participar en este estudio:

1. Edad ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado (FCI).
2. CPCNP localmente avanzado confirmado histológica o citológicamente (la lesión tumoral no se pudo eliminar radicalmente mediante cirugía o radiación según lo evaluado por los investigadores) o NSCLC metastásico.
3. Tratamiento previo con al menos un inhibidor de la tirosina quinasa ALK de segunda generación (incluidos los fármacos en investigación no comercializados) y pruebas de imagen de progresión de la enfermedad (EP) o intolerancia a la toxicidad del tratamiento anterior.

4. Acepte proporcionar muestras frescas de tejido tumoral que den positivo para la fusión ALK (ALK-positivo) por parte del laboratorio central:

   1. Si el paciente no puede proporcionar muestras de tejido tumoral fresco (p. ej., el investigador ha evaluado que la repunción tiene un mayor riesgo clínico) y no puede proporcionar muestras de tejido archivadas dentro de los 2 años anteriores a la administración inicial, pero puede proporcionar pruebas positivas para ALK informes dentro de los 2 años anteriores a la primera administración (los métodos de detección incluyen FISH, RT-PCR, IHC [método Ventana] o NGS, etc.), la inclusión o no del paciente será discutida y decidida por el investigador y el patrocinador;
   2. Si el paciente no puede proporcionar muestras de tejido tumoral fresco (p. ej., el investigador ha evaluado que la punción presenta un mayor riesgo clínico) o informes de pruebas ALK positivas dentro de los 2 años anteriores a la primera administración, pero puede proporcionar tejido archivado muestras dentro de los 2 años anteriores a la primera administración y confirmadas como ALK-positivas por el laboratorio central, el investigador y el patrocinador discutirán y decidirán la inclusión o no del paciente.
5. Debe tener al menos una lesión diana extracraneal que cumpla con los criterios RECIST 1.1; Para una lesión que ha recibido radioterapia previamente, puede evaluarse como lesión diana solo cuando muestra una progresión definitiva después de la radioterapia.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2.
7. Esperanza de vida estimada ≥ 3 meses.
8. Los AA relacionados con el tratamiento antitumoral anterior se habían recuperado a ≤ Grado 1 según lo definido por NCI-CTCAE v 5.0 antes de la administración inicial (excepto por toxicidades sin riesgo de seguridad según lo determinado por el investigador, como alopecia, neurotoxicidad periférica de Grado 2 asociada con la terapia previa con platino , etc.).

9. La función del órgano deberá cumplir los siguientes requisitos:

   1. Sin hemoderivados, factores de crecimiento de células hematopoyéticas (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, eritropoyetina) u otros medicamentos recibidos para corregir la rutina sanguínea anormal al menos 2 semanas antes de la administración inicial y la rutina sanguínea: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109 /L, Plaquetas (PLT) ≥100×109/L, Plaquetas (Hb) ≥90g/L;
   2. Función pancreática: amilasa sérica total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN); Lipasa sérica ≤1,5×LSN (se permite incluir si la amilasa sérica total>1,5× LSN, pero la amilasa pancreática está en el rango de LSN);
   3. Función hepática: bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN, aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN si no hay metástasis hepáticas, o de lo contrario TBIL ≤ 3 × LSN, AST y ALT ≤ 5 × LSN.
   4. Función renal: Aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min (según ecuación de Cockcroft-Gault).
   5. Función de coagulación: Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5×LSN (excepto para pacientes que reciben terapia anticoagulante).
10. Ser capaz de tragar medicamentos, seguir los procedimientos del protocolo y cumplir con los requisitos de la visita de seguimiento.
11. Las pacientes con potencial reproductivo aceptaron utilizar un método anticonceptivo eficaz durante todo el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para participar en este estudio:

1. Pacientes con alteraciones conocidas del controlador distintas de ALK, como EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK, etc. (si existe co-mutación de ALK, el paciente puede discutir con el investigador para la inscripción);
2. Tratamiento previo con cualquier ALK TKI de tercera generación (incluidos medicamentos comercializados como loratinib y medicamentos en investigación no comercializados);
3. Antecedentes de alergia a cualquier componente o excipiente de las cápsulas SY-3505;
4. Con otras neoplasias malignas primarias, excepto aquellas que se hayan curado y no hayan reaparecido dentro de los 2 años anteriores a la selección, y aquellas que se hayan curado de carcinoma de células basales o escamosas de la piel, carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma in situ de mama ;
5. La presencia de tumores primarios sintomáticos del SNC, metástasis sintomáticas del SNC, carcinomatosis leptomeníngea o compresión de la médula espinal no tratada. Excepto: El paciente tenía una enfermedad del SNC estable (sin evidencia de progresión identificada por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la administración inicial, y todos los síntomas neurológicos se habían recuperado al valor inicial), sin evidencia de metástasis cerebrales nuevas o progresivas, sin cirugía o radioterapia del SNC dentro de 4 semanas antes de la administración inicial y sin radiocirugía estereotáctica (SRS) dentro de las 2 semanas anteriores a la administración inicial. Se detuvo la administración de esteroides o se estabilizó la dosis dentro de las 2 semanas anteriores a la administración inicial. (Esta excepción no incluye la meningitis cancerosa, que debe excluirse independientemente de las condiciones clínicamente estables).

6. Los siguientes síntomas o enfermedades ocurrieron antes de la administración inicial y permanecen mal controlados después del tratamiento óptimo:

   1. Infección sistémica bacteriana, viral o fúngica con actividad descontrolada;
   2. Control deficiente (control deficiente se refiere a que el derrame aumenta significativamente dentro de las 2 semanas posteriores a la extracción, con síntomas evidentes que requieren una punción adicional u otra intervención) derrame pleural, derrame abdominal o derrame pericárdico después de la intervención (como drenaje) ;
   3. Diabetes mal controlada (glucosa en sangre en ayunas ≥11,1 mmol/L y/o HbA1c ≥ 8%);
   4. Hipertiroidismo o hipotiroidismo sintomático no controlado según la evaluación del investigador;
   5. Trastornos electrolíticos no controlados (p. ej., hipocalcemia, hipomagnesio, hipopotasemia) evaluados por el investigador;
   6. Los trastornos gastrointestinales clínicamente significativos incluyeron colitis ulcerosa activa, enfermedad de Crohn, úlceras gastrointestinales o procedimientos quirúrgicos previos que podrían afectar significativamente la absorción del fármaco según la evaluación del investigador.

7. Presencia de enfermedades/anomalías cardiovasculares graves, que cumplan alguno de los siguientes criterios:

   1. Pacientes con intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia > 470 ms (mujeres) y > 450 ms (hombres) durante el período de selección (si se sospecha que el QTcF prolongado es causado por medicación y el investigador lo evaluó como seguro y controlable, el paciente puede inscribirse después de la corrección de drogas);
   2. fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%;
   3. Infarto de miocardio o angina inestable o arritmias no controladas clínicamente significativas, incluida la bradiarritmia (como bloqueo cardíaco de segundo grado de tipo II o bloqueo cardíaco de tercer grado) que pueden provocar una prolongación del intervalo QTcF en los 6 meses anteriores a la administración inicial;
   4. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA);
   5. Antecedentes de hipertensión mal controlada, hipertensión inestable o cumplimiento deficiente del tratamiento antihipertensivo evaluado por el investigador.

8. Presencia o con antecedentes de la siguiente infección viral activa:

   1. Hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN-VHB ≥2×103 UI/mL, los pacientes podrían ser incluidos si el valor de ADN-VHB disminuyó por debajo de 2×103 UI/mL después de la terapia antiviral regular) o infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC -ARN >LSN en la prueba central) en la selección;
   2. VIH positivo en el momento de la selección o tiene antecedentes conocidos de otras enfermedades de inmunodeficiencia;
   3. Antecedentes de trasplante de órganos, células madre hematopoyéticas o trasplante de médula ósea.
9. Presencia de otras enfermedades pulmonares que requieran terapia sistemática o sean graves, como tuberculosis activa, enfermedad pulmonar intersticial, etc., que puedan afectar la interpretación de los resultados del estudio o poner a los pacientes en alto riesgo a juicio del investigador;
10. Han usado inhibidores potentes de CYP3A4 (atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telomicina, troleandomicina, voriconazol, toronja [jugo]) o inductores (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, hierba de San Juan , rifampicina) dentro de las 2 semanas anteriores a la administración inicial o no se puede interrumpir durante el estudio;
11. Los siguientes tratamientos antitumorales se administraron antes de la administración inicial: Más del 30 % de radiación a la médula ósea o radioterapia extensa (dentro de las 4 semanas anteriores a la administración inicial); Radioterapia paliativa (dentro de los 7 días anteriores a la administración inicial); Tratamiento con otros agentes antitumorales (dentro de las 2 semanas previas a la administración inicial o dentro de los 5 tiempos de vida media del agente, lo que sea más largo), como quimioterapia, terapia dirigida (inmunoterapia u otras terapias basadas en anticuerpos).
12. Cirugía mayor (definida como cirugía de grado ≥3, excluyendo la colocación de un catéter venoso central, la biopsia con sacabocados del tumor y la colocación de una sonda gástrica) o un trauma significativo dentro de las 4 semanas anteriores a la administración inicial, y no se recuperó por completo.
13. Haber participado en otros estudios clínicos dentro de las 4 semanas previas a la administración inicial (Nota: Se excluyeron los pacientes que no usaron el fármaco en investigación o el dispositivo médico en investigación o que interrumpieron el tratamiento de otros estudios clínicos y solo se les dio seguimiento para sobrevivir) o planean participar en otros estudios clínicos durante el estudio.
14. Antecedentes de trombosis arteriovenosa grave (como accidente cerebrovascular [incluido el ataque isquémico transitorio], trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) en el año anterior a la administración inicial y tiene el potencial de aumentar el riesgo en el estudio según lo evaluado por los investigadores, o una tendencia a sangrar dentro de los 30 días anteriores a la administración inicial, o un riesgo de hemorragia gastrointestinal importante según lo determinen los investigadores.
15. Mujer embarazada o lactante.
16. Otras condiciones evaluadas como inadecuadas para la participación en este estudio, como otras enfermedades agudas o crónicas graves, o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo para el paciente o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio.