Fas II-studie av SY-3505 hos patienter med ALK-positiv NSCLC som har misslyckats med tidigare andra generationens ALK TKI

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade att delta i denna studie:

1. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF).
2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad (tumörskada kunde inte påvisas radikalt genom kirurgi eller strålning som bedömts av utredarna) eller metastatisk NSCLC.
3. Tidigare behandlad med minst en andra generationens ALK TKI (inklusive omarknadsförda prövningsläkemedel) och avbildningsbevis på sjukdomsprogression (PD) eller intolerans mot tidigare behandlingstoxicitet.

4. Gå med på att tillhandahålla färska tumörvävnadsprover för att testa positivt för ALK-fusion (ALK-positiv) av det centrala laboratoriet:

   1. Om patienten verkligen inte kan tillhandahålla färska tumörvävnadsprover (t.ex. repunktur har bedömts av utredaren ha en högre klinisk risk) och inte kan tillhandahålla arkiverade vävnadsprover inom 2 år före initial administrering, men kan ge ALK-positiv testning rapporter inom 2 år före den första administreringen (detektionsmetoder inkluderar FISH, RT-PCR, IHC [Ventana-metoden] eller NGS, etc.), inkludering eller inte av patienten kommer att diskuteras och beslutas av utredaren och sponsorn;
   2. Om patienten verkligen inte kan tillhandahålla vare sig färska tumörvävnadsprover (t.ex. repunktur har bedömts av utredaren ha en högre klinisk risk) eller ALK-positiva testrapporter inom 2 år före den första administreringen, men kan ge arkiverad vävnad prover inom 2 år före den första administreringen och bekräftade som ALK-positiva av centrallaboratoriet, inkludering eller inte av patienten kommer att diskuteras och beslutas av utredaren och sponsorn.
5. Måste ha minst en extrakraniell målskada som uppfyller RECIST 1.1-kriterierna; För en lesion som tidigare har fått strålbehandling kan den bedömas som målskada först när den visar definitiv progression efter strålbehandling.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2.
7. Beräknad förväntad livslängd ≥ 3 månader.
8. Tidigare antitumörbehandlingsrelaterad AE hade återhämtat sig till ≤ Grad 1 enligt definitionen av NCI-CTCAE v 5.0 före initial administrering (förutom toxicitet utan säkerhetsrisk som fastställts av utredaren, såsom alopeci, grad 2 perifer neurotoxicitet associerad med tidigare platinabehandling , etc.).

9. Organfunktionen ska uppfylla följande krav:

   1. Inga blodprodukter, hematopoetiska celltillväxtfaktorer (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor, erytropoietin) eller annan medicin som mottagits för att korrigera onormal blodrutin minst 2 veckor före initial administrering och blodrutin: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×109 /L, Trombocyter (PLT) ≥100×109/L, Trombocyter (Hb) ≥90g/L;
   2. Pankreasfunktion: Serum totalt amylas ≤1,5× övre normalgräns (ULN); Serumlipas ≤1,5×ULN (det är tillåtet att inkluderas om totalt serumamylas>1,5× ULN, men bukspottkörtelamylaset ligger inom ULN-intervallet);
   3. Leverfunktion: Totalt serumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN, aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5×ULN om inga levermetastaser, eller annars TBIL ≤ 3×ULN, ASAT och ALT ≤ 5×ULN.
   4. Njurfunktion: Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (enligt Cockcroft-Gaults ekvation).
   5. Koagulationsfunktion: Internationellt normaliserat förhållande (INR) och protrombintid (PT) ≤ 1,5×ULN (förutom för patienter som får antikoagulantbehandling).
10. Kunna svälja medicin, följa protokollprocedurer och följa krav på uppföljningsbesök.
11. Kvinnliga patienter med reproduktionspotential gick med på att använda effektiv preventivmetod under hela studiens varaktighet och i minst 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier är inte berättigade att delta i denna studie:

1. Patienter med andra kända förarförändringar än ALK, såsom EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK, etc. (Om ALK-kommutation finns kan patienten diskutera med utredaren för inskrivning);
2. Tidigare behandlad med tredje generationens ALK TKI (inklusive marknadsförda läkemedel som loratinib och omarknadsförda prövningsläkemedel);
3. Historik med allergi mot någon komponent eller hjälpämne i SY-3505 kapslar;
4. Med andra primära maligniteter, förutom de som har botats och inte har återkommit inom 2 år före screening, och de som har botats från basal- eller skivepitelcancer i huden, carcinom in situ i livmoderhalsen eller cancer in situ i bröstet ;
5. Förekomst av symtomatiska primära CNS-tumörer, symtomatiska CNS-metastaser, leptomeningeal karcinomatosis eller obehandlad ryggmärgskompression. Förutom: Patienten hade stabil CNS-sjukdom (inga tecken på progression identifierats genom bildbehandling under minst 4 veckor före initial administrering, och alla neurologiska symtom hade återhämtat sig till baslinjen), inga tecken på nya eller progressiva hjärnmetastaser, ingen CNS-operation eller strålbehandling inom 4 veckor före initial administrering och ingen stereotaktisk strålkirurgi (SRS) inom 2 veckor före initial administrering. Steroidadministration avbröts eller dosen stabiliserades inom 2 veckor före initial administrering. (Detta undantag inkluderar inte cancerös meningit, som bör uteslutas oavsett kliniskt stabila tillstånd).

6. Följande symtom eller sjukdomar inträffade före initial administrering och förblir dåligt kontrollerade efter optimal behandling:

   1. Systemisk bakteriell, viral eller svampinfektion med okontrollerad aktivitet;
   2. Dåligt kontrollerad (dålig kontroll avser att utgjutningen ökar markant inom 2 veckor efter extraktion, med uppenbara symtom, som kräver ytterligare punktering eller annan intervention) pleurautgjutning, bukutgjutning eller perikardiell utgjutning efter intervention (såsom dränering);
   3. Dåligt kontrollerad diabetes (fastande blodsocker ≥11,1 mmol/L och/eller HbA1c ≥ 8%);
   4. Okontrollerad symptomatisk hypertyreos eller hypotyreos enligt bedömningen av utredaren;
   5. Okontrollerade elektrolytstörningar (t.ex. hypokalcemi, hypomagnesium, hypokalemi) som bedömts av utredaren;
   6. Kliniskt signifikanta gastrointestinala störningar inkluderade aktiv ulcerös kolit, Crohns sjukdom, gastrointestinala sår eller tidigare kirurgiska ingrepp som signifikant kunde påverka läkemedelsabsorptionen enligt utredarens bedömning.

7. Närvaro med allvarliga kardiovaskulära sjukdomar/avvikelser som uppfyller något av följande kriterier:

   1. Patienter med korrigerat QT-intervall för hjärtfrekvens enligt Fridericias formel > 470 msek (kvinnor) och > 450 msek (män) under screeningsperioden (Om förlängd QTcF misstänks vara orsakad av medicinering och bedömdes som säker och kontrollerbar av utredaren, patienten kan registreras efter läkemedelskorrigering);
   2. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
   3. Myokardinfarkt eller instabil angina eller kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier, inklusive bradyarytmi (såsom typ II andra gradens hjärtblock eller tredje gradens hjärtblock) som kan leda till förlängt QTcF inom 6 månader före initial administrering;
   4. Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt enligt New York Heart Association (NYHA) klassificering;
   5. Anamnes med dåligt kontrollerad hypertoni, instabil hypertoni eller dålig överensstämmelse med antihypertensiv terapi enligt bedömningen av utredaren.

8. Närvaro eller med historik av följande aktiva virusinfektion:

   1. Aktiv hepatit B (HBsAg-positiv och HBV-DNA ≥2×103 IE/mL, patienter kan inkluderas om HBV-DNA-värdet minskade till under 2×103 IE/ml efter vanlig antiviral behandling) eller aktiv hepatit C-virusinfektion (HCV) -RNA >ULN på centralt test) vid screening;
   2. HIV-positiv vid tidpunkten för screening eller har en känd historia av andra immunbristsjukdomar;
   3. Historik av organtransplantation, hematopoetisk stamcell eller benmärgstransplantation.
9. Förekomst av andra lungsjukdomar som kräver systematisk terapi eller är allvarliga, såsom aktiv tuberkulos, interstitiell lungsjukdom, etc., som kan påverka tolkningen av studieresultaten eller utsätta patienter för hög risk enligt utredarens bedömning;
10. Har använt potenta CYP3A4-hämmare (atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telomycin, troleandomycin, voriconazol, grapefrukt [juice]) eller inducerare (karbamazebutinal, john, rifenabarbitin, karbamazebutin, john. s Wort , Rifampicin) inom 2 veckor före initial administrering eller kan inte stoppas under studien;
11. Följande antitumörbehandlingar administrerades före initial administrering: Mer än 30 % av benmärgsstrålning eller omfattande strålbehandling (inom 4 veckor före initial administrering); Palliativ strålbehandling (inom 7 dagar före initial administrering); Behandling med andra antitumörmedel (inom 2 veckor före initial administrering eller inom 5 halveringstider av medlet, beroende på vilken som är längst), såsom kemoterapi, riktad terapi (immunterapi eller andra antikroppsbaserade terapier).
12. Större operation (definierad som operation av grad ≥3, exklusive placering av central venkateter, tumörstämpelbiopsi och placering av magslangen) eller betydande trauma inom 4 veckor före initial administrering och återhämtade sig inte helt.
13. Har deltagit i andra kliniska studier inom 4 veckor före initial administrering (Obs! Patienter som inte använde prövningsläkemedlet eller prövningsmedicinska utrustningen eller som hade avbrutit behandlingen från andra kliniska studier och endast följts upp för överlevnad var uteslutna) eller planerar att delta i andra kliniska studier under studien.
14. Anamnes med svår arteriovenös trombos (som cerebrovaskulär olycka [inklusive övergående ischemisk attack], djup ventrombos och lungemboli) inom 1 år före initial administrering och har potential att öka risken i studien enligt bedömningen av utredarna, eller en tendens att blöda inom 30 dagar före den första administreringen, eller en risk för större gastrointestinala blödningar som fastställts av utredarna.
15. Gravid eller ammande kvinna.
16. Andra tillstånd som bedöms vara olämpliga för deltagande i denna studie, såsom andra allvarliga akuta eller kroniska sjukdomar, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken för patienten, eller som kan störa tolkningen av studieresultaten.