Estudo de Fase II de SY-3505 em pacientes com NSCLC ALK-positivo que falharam antes de ALK TKI de segunda geração

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios para serem elegíveis para participar deste estudo:

1. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE).
2. Histologicamente ou citologicamente confirmado localmente avançado (a lesão tumoral não pode ser radicalmente indicada por cirurgia ou radiação conforme avaliado pelos investigadores) ou NSCLC metastático.
3. Anteriormente tratado com pelo menos um ALK TKI de segunda geração (incluindo drogas experimentais não comercializadas) e evidência de imagem de progressão da doença (DP) ou intolerância à toxicidade do tratamento anterior.

4. Concorde em fornecer amostras frescas de tecido tumoral para testar positivo para fusão ALK (ALK-positivo) pelo laboratório central:

   1. Se o paciente for realmente incapaz de fornecer amostras de tecido tumoral fresco (por exemplo, a repunção foi avaliada pelo investigador como tendo um risco clínico mais alto) e não pode fornecer amostras de tecido arquivadas dentro de 2 anos antes da administração inicial, mas pode fornecer teste ALK-positivo relatórios dentro de 2 anos antes da primeira administração (métodos de detecção incluem FISH, RT-PCR, IHC [método Ventana] ou NGS, etc.), a inclusão ou não do paciente será discutida e decidida pelo investigador e pelo patrocinador;
   2. Se o paciente for realmente incapaz de fornecer amostras de tecido tumoral fresco (por exemplo, a repunção foi avaliada pelo investigador como tendo um risco clínico mais alto) ou relatórios de teste ALK-positivo dentro de 2 anos antes da primeira administração, mas pode fornecer tecido arquivado amostras dentro de 2 anos antes da primeira administração e confirmadas como ALK-positivas pelo laboratório central, a inclusão ou não do paciente será discutida e decidida pelo investigador e pelo patrocinador.
5. Deve ter pelo menos uma lesão-alvo extracraniana que atenda aos critérios RECIST 1.1; Para uma lesão que já recebeu radioterapia, ela pode ser avaliada como lesão-alvo apenas quando apresenta progressão definitiva após a radioterapia.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
7. Expectativa de vida estimada ≥ 3 meses.
8. O EA relacionado ao tratamento antitumoral anterior recuperou para ≤ Grau 1 conforme definido por NCI-CTCAE v 5.0 antes da administração inicial (exceto para toxicidades sem risco de segurança conforme determinado pelo investigador, como alopecia, neurotoxicidade periférica de Grau 2 associada à terapia anterior com platina , etc).

9. A função do órgão deve atender aos seguintes requisitos:

   1. Nenhum produto sanguíneo, fatores de crescimento de células hematopoiéticas (por exemplo, fator estimulador de colônias de granulócitos, eritropoetina) ou outro medicamento recebido para corrigir rotina de sangue anormal pelo menos 2 semanas antes da administração inicial e rotina de sangue: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109 /L, Plaquetas (PLT) ≥100×109/L, Plaquetas (Hb) ≥90g/L;
   2. Função pancreática: Amilase total sérica ≤1,5× limite superior do normal (LSN); Lipase sérica ≤1,5×ULN (pode ser incluída se amilase total sérica>1,5× ULN, mas a amilase pancreática está na faixa ULN);
   3. Função hepática: bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN, aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN se não houver metástases hepáticas ou, caso contrário, TBIL ≤ 3 × LSN, AST e ALT ≤ 5 × LSN.
   4. Função renal: Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (segundo a equação de Cockcroft-Gault).
   5. Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) e tempo de protrombina (PT)≤ 1,5 × LSN (exceto para pacientes recebendo terapia anticoagulante).
10. Ser capaz de engolir a medicação, seguir os procedimentos do protocolo e cumprir os requisitos da visita de acompanhamento.
11. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo concordaram em usar método contraceptivo eficaz durante toda a duração do estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose da medicação do estudo.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para participar deste estudo:

1. Pacientes com alterações de driver conhecidas além de ALK, como EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK, etc. (Se houver comutação ALK, o paciente pode discutir com o investigador para inscrição);
2. Tratado anteriormente com qualquer ALK TKI de terceira geração (incluindo medicamentos comercializados como loratinibe e medicamentos experimentais não comercializados);
3. História de alergia a qualquer componente ou excipiente das cápsulas SY-3505;
4. Com outras malignidades primárias, exceto aquelas que foram curadas e não recorreram dentro de 2 anos antes da triagem, e aquelas que foram curadas de carcinoma de células basais ou escamosas da pele, carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma in situ da mama ;
5. A presença de tumores sintomáticos primários do SNC, metástases sintomáticas do SNC, carcinomatose leptomeníngea ou compressão da medula espinhal não tratada. Exceto: o paciente tinha doença do SNC estável (sem evidência de progressão identificada por imagem por pelo menos 4 semanas antes da administração inicial e todos os sintomas neurológicos haviam se recuperado da linha de base), nenhuma evidência de metástases cerebrais novas ou progressivas, nenhuma cirurgia do SNC ou radioterapia dentro 4 semanas antes da administração inicial e nenhuma radiocirurgia estereotáxica (SRS) dentro de 2 semanas antes da administração inicial. A administração de esteróides foi interrompida ou a dose estabilizou dentro de 2 semanas antes da administração inicial. (Esta exceção não inclui meningite cancerosa, que deve ser excluída independentemente de condições clinicamente estáveis).

6. Os seguintes sintomas ou doenças ocorreram antes da administração inicial e permanecem mal controlados após o tratamento ideal:

   1. Infecção bacteriana, viral ou fúngica sistêmica com atividade descontrolada;
   2. Mal controlado (controle ruim refere-se ao derrame aumentar significativamente dentro de 2 semanas após a extração, com sintomas óbvios, requerendo nova punção ou outra intervenção) derrame pleural, derrame abdominal ou derrame pericárdico após intervenção (como drenagem);
   3. Diabetes mal controlado (glicemia de jejum ≥11,1 mmol/L e/ou HbA1c ≥ 8%);
   4. Hipertireoidismo ou hipotireoidismo sintomático não controlado, conforme avaliado pelo investigador;
   5. Distúrbios eletrolíticos não controlados (por exemplo, hipocalcemia, hipomagnésio, hipocalemia) avaliados pelo investigador;
   6. Distúrbios gastrointestinais clinicamente significativos incluíram colite ulcerativa ativa, doença de Crohn, úlceras gastrointestinais ou procedimentos cirúrgicos anteriores que poderiam afetar significativamente a absorção do medicamento conforme avaliado pelo investigador.

7. Presença de doenças/anormalidades cardiovasculares graves, preenchendo qualquer um dos seguintes critérios:

   1. Pacientes com intervalo QT corrigido para frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Fridericia > 470 ms (mulheres) e > 450 ms (homens) durante o período de triagem (se QTcF prolongado for suspeito de ser causado por medicação e for avaliado como seguro e controlável pelo investigador, o paciente pode ser inscrito após a correção medicamentosa);
   2. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;
   3. Infarto do miocárdio ou angina instável ou arritmias não controladas clinicamente significativas, incluindo bradiarritmia (como bloqueio cardíaco de segundo grau tipo II ou bloqueio cardíaco de terceiro grau) que podem levar a QTcF prolongado dentro de 6 meses antes da administração inicial;
   4. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV de acordo com a classificação da New York Heart Association (NYHA);
   5. História de hipertensão mal controlada, hipertensão instável ou baixa adesão à terapia anti-hipertensiva avaliada pelo investigador.

8. Presença ou com histórico da seguinte infecção viral ativa:

   1. Hepatite B ativa (HBsAg positivo e HBV-DNA ≥2×103 UI/mL, os pacientes podem ser incluídos se o valor de HBV-DNA diminuir para menos de 2×103 UI/mL após terapia antiviral regular) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV -RNA > LSN no teste central) na triagem;
   2. HIV positivo no momento da triagem ou com histórico conhecido de outras doenças imunodeficientes;
   3. Histórico de transplante de órgãos, transplante de células-tronco hematopoiéticas ou de medula óssea.
9. Presença de outras doenças pulmonares que requerem terapia sistemática ou são graves, como tuberculose ativa, doença pulmonar intersticial, etc., que possam afetar a interpretação dos resultados do estudo ou colocar os pacientes em alto risco de acordo com o julgamento do investigador;
10. Já usaram inibidores potentes do CYP3A4 (atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telomicina, troleandomicina, voriconazol, toranja [suco]) ou indutores (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, erva de São João , Rifampicina) dentro de 2 semanas antes da administração inicial ou não pode ser interrompido durante o estudo;
11. Os seguintes tratamentos antitumorais foram administrados antes da administração inicial: Mais de 30% de radiação da medula óssea ou radioterapia extensa (dentro de 4 semanas antes da administração inicial); Radioterapia paliativa (dentro de 7 dias antes da administração inicial); Tratamento com outros agentes antitumorais (dentro de 2 semanas antes da administração inicial ou dentro de 5 tempos de meia-vida do agente, o que for mais longo), como quimioterapia, terapia direcionada (imunoterapia ou outras terapias baseadas em anticorpos).
12. Cirurgia de grande porte (definida como cirurgia de Grau ≥3, excluindo colocação de cateter venoso central, biópsia de punção tumoral e colocação de tubo gástrico) ou trauma significativo dentro de 4 semanas antes da administração inicial e não se recuperou totalmente.
13. Ter participado de outros estudos clínicos dentro de 4 semanas antes da administração inicial (Nota: Pacientes que não usaram o medicamento ou dispositivo médico experimental ou que interromperam o tratamento de outros estudos clínicos e apenas foram acompanhados para sobrevivência foram excluídos) ou planejam participar em outros estudos clínicos durante o estudo.
14. História de trombose arteriovenosa grave (como acidente vascular cerebral [incluindo ataque isquêmico transitório], trombose venosa profunda e embolia pulmonar) dentro de 1 ano antes da administração inicial e tem o potencial de aumentar o risco no estudo conforme avaliado pelos investigadores, ou uma tendência a sangrar dentro de 30 dias antes da administração inicial, ou um risco de sangramento gastrointestinal maior conforme determinado pelos investigadores.
15. Mulher grávida ou lactante.
16. Outras condições consideradas inadequadas para a participação neste estudo, como outras doenças graves agudas ou crônicas, ou anormalidades laboratoriais que possam aumentar o risco para o paciente ou interferir na interpretação dos resultados do estudo.