Étude de phase II sur le SY-3505 chez des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif en échec d'un TKI ALK de deuxième génération

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour pouvoir participer à cette étude :

1. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
2. Confirmé histologiquement ou cytologiquement localement avancé (la lésion tumorale n'a pas pu être radicalement signalée par la chirurgie ou la radiothérapie, comme l'ont évalué les enquêteurs) ou métastatique NSCLC.
3. Traitement antérieur avec au moins un ITK ALK de deuxième génération (y compris des médicaments expérimentaux non commercialisés) et preuve d'imagerie de la progression de la maladie (PD) ou de l'intolérance à la toxicité du traitement antérieur.

4. Accepter de fournir des échantillons de tissus tumoraux frais à tester positifs pour la fusion ALK (ALK-positif) par le laboratoire central :

   1. Si le patient est effectivement incapable de fournir des échantillons de tissus tumoraux frais (par exemple, la re-ponction a été évaluée par l'investigateur comme présentant un risque clinique plus élevé) et ne peut pas fournir d'échantillons de tissus archivés dans les 2 ans précédant l'administration initiale, mais peut fournir un test ALK-positif rapports dans les 2 ans précédant la première administration (les méthodes de détection incluent FISH, RT-PCR, IHC [méthode Ventana] ou NGS, etc.), l'inclusion ou non du patient sera discutée et décidée par l'investigateur et le promoteur ;
   2. Si le patient est en effet incapable de fournir des échantillons de tissus tumoraux frais (par exemple, la reponction a été évaluée par l'investigateur comme présentant un risque clinique plus élevé) ou des rapports de test ALK-positifs dans les 2 ans précédant la première administration, mais peut fournir des tissus archivés échantillons dans les 2 ans précédant la première administration et confirmé ALK-positif par le laboratoire central, l'inclusion ou non du patient sera discutée et décidée par l'investigateur et le promoteur.
5. Doit avoir au moins une lésion cible extracrânienne répondant aux critères RECIST 1.1 ; Pour une lésion ayant préalablement reçu une radiothérapie, elle ne peut être qualifiée de lésion cible que lorsqu'elle présente une évolution certaine après radiothérapie.
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
7. Espérance de vie estimée ≥ 3 mois.
8. Les EI liés à un traitement antitumoral antérieur avaient récupéré à un grade ≤ 1 tel que défini par le NCI-CTCAE v 5.0 avant l'administration initiale (à l'exception des toxicités sans risque pour la sécurité telles que déterminées par l'investigateur, telles que l'alopécie, la neurotoxicité périphérique de grade 2 associée à une thérapie à base de platine antérieure , etc.).

9. La fonction d'organe doit répondre aux exigences suivantes :

   1. Aucun produit sanguin, facteur de croissance des cellules hématopoïétiques (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, érythropoïétine) ou autre médicament reçu pour corriger la routine sanguine anormale au moins 2 semaines avant l'administration initiale, et la routine sanguine : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109 /L, Plaquettes (PLT) ≥100×109/L, Plaquettes (Hb) ≥90g/L ;
   2. Fonction pancréatique : amylase totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; Lipase sérique ≤ 1,5 × LSN (elle peut être incluse si l'amylase totale sérique> 1,5 × ULN, mais l'amylase pancréatique est dans la gamme ULN);
   3. Fonction hépatique : Bilirubine sérique totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN, Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN si pas de métastases hépatiques, ou sinon TBIL ≤ 3 × LSN, AST et ALT ≤ 5 × LSN.
   4. Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (selon l'équation de Cockcroft-Gault).
   5. Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) et temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN (sauf pour les patients recevant un traitement anticoagulant).
10. Être capable d'avaler des médicaments, de suivre les procédures du protocole et de se conformer aux exigences des visites de suivi.
11. Les patientes ayant un potentiel de reproduction ont accepté d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour participer à cette étude :

1. Patients présentant des altérations connues du conducteur autres que ALK, telles que EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK, etc. (si une co-mutation ALK existe, le patient peut discuter avec l'investigateur pour l'inscription );
2. Traitement antérieur par tout ITK ALK de troisième génération (y compris les médicaments commercialisés tels que le loratinib et les médicaments expérimentaux non commercialisés) ;
3. Antécédents d'allergie à l'un des composants ou excipients des gélules SY-3505 ;
4. Avec d'autres tumeurs malignes primaires, à l'exception de celles qui ont été guéries et qui n'ont pas récidivé dans les 2 ans précédant le dépistage, et celles qui ont été guéries d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un carcinome in situ du sein ;
5. La présence de tumeurs primaires symptomatiques du SNC, de métastases symptomatiques du SNC, de carcinose leptoméningée ou de compression de la moelle épinière non traitée. Sauf : le patient présentait une maladie du SNC stable (aucun signe de progression identifié par imagerie pendant au moins 4 semaines avant l'administration initiale, et tous les symptômes neurologiques étaient revenus à l'état initial), aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou progressives, aucune chirurgie ou radiothérapie du SNC dans les 4 semaines avant l'administration initiale, et aucune radiochirurgie stéréotaxique (SRS) dans les 2 semaines précédant l'administration initiale. L'administration de stéroïdes a été arrêtée ou la dose s'est stabilisée dans les 2 semaines précédant l'administration initiale. (Cette exception n'inclut pas la méningite cancéreuse, qui doit être exclue indépendamment des conditions cliniquement stables).

6. Les symptômes ou maladies suivants sont apparus avant l'administration initiale et restent mal contrôlés après un traitement optimal :

   1. Infection bactérienne, virale ou fongique systémique avec une activité incontrôlée ;
   2. Mal contrôlé (mal contrôlé signifie que l'épanchement augmente significativement dans les 2 semaines suivant l'extraction, avec des symptômes évidents, nécessitant une nouvelle ponction ou une autre intervention) épanchement pleural, épanchement abdominal ou épanchement péricardique après intervention (comme un drainage) ;
   3. Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun ≥11,1 mmol/L et/ou HbA1c ≥ 8 %) ;
   4. Hyperthyroïdie ou hypothyroïdie symptomatique non contrôlée telle qu'évaluée par l'investigateur ;
   5. Troubles électrolytiques incontrôlés (par exemple, hypocalcémie, hypomagnésium, hypokaliémie) tels qu'évalués par l'investigateur ;
   6. Les troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs comprenaient la rectocolite hémorragique active, la maladie de Crohn, les ulcères gastro-intestinaux ou les interventions chirurgicales antérieures susceptibles d'affecter de manière significative l'absorption du médicament, tel qu'évalué par l'investigateur.

7. Présence de maladies/anomalies cardiovasculaires graves, répondant à l'un des critères suivants :

   1. Patients avec un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia > 470 msec (femmes) et > 450 msec (hommes) pendant la période de dépistage (si l'intervalle QTcF prolongé est suspecté d'être causé par des médicaments et a été évalué comme sûr et contrôlable par l'investigateur, le patient peut être inscrit après correction médicamenteuse );
   2. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ;
   3. Infarctus du myocarde ou angor instable ou arythmies non contrôlées cliniquement significatives, y compris la bradyarythmie (telle qu'un bloc cardiaque du deuxième degré de type II ou un bloc cardiaque du troisième degré) pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QTcF dans les 6 mois précédant l'administration initiale ;
   4. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) ;
   5. Antécédents d'hypertension mal contrôlée, d'hypertension instable ou de mauvaise observance du traitement antihypertenseur tel qu'évalué par l'investigateur.

8. Présence ou antécédents de l'infection virale active suivante :

   1. Hépatite B active (AgHBs positif et ADN du VHB ≥ 2 × 103 UI/mL, les patients pouvaient être inclus si la valeur de l'ADN du VHB diminuait à moins de 2 × 103 UI/mL après un traitement antiviral régulier) ou infection active par le virus de l'hépatite C (VHC -ARN > LSN sur test central) lors du dépistage ;
   2. Séropositif au VIH au moment du dépistage ou ayant des antécédents connus d'autres maladies d'immunodéficience ;
   3. Antécédents de transplantation d'organe, de greffe de cellules souches hématopoïétiques ou de moelle osseuse.
9. Présence d'autres maladies pulmonaires nécessitant un traitement systématique ou graves, telles que tuberculose active, pneumopathie interstitielle, etc., pouvant affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou exposer les patients à un risque élevé selon le jugement de l'investigateur ;
10. Avoir utilisé des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télomycine, troléandomycine, voriconazole, pamplemousse [jus]) ou des inducteurs (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, millepertuis , Rifampicine) dans les 2 semaines précédant l'administration initiale ou ne peut pas être arrêté pendant l'étude ;
11. Les traitements antitumoraux suivants ont été administrés avant l'administration initiale : plus de 30 % des radiations de la moelle osseuse ou une radiothérapie extensive (dans les 4 semaines précédant l'administration initiale) ; Radiothérapie palliative (dans les 7 jours précédant l'administration initiale) ; Traitement par d'autres agents antitumoraux (dans les 2 semaines précédant l'administration initiale ou dans les 5 demi-vies de l'agent, selon la période la plus longue), comme la chimiothérapie, la thérapie ciblée (immunothérapie ou autres thérapies à base d'anticorps).
12. Chirurgie majeure (définie comme une chirurgie de grade ≥ 3, à l'exclusion du placement d'un cathéter veineux central, d'une biopsie tumorale à l'emporte-pièce et du placement d'une sonde gastrique) ou d'un traumatisme important dans les 4 semaines précédant l'administration initiale, et n'a pas complètement récupéré.
13. Avoir participé à d'autres études cliniques dans les 4 semaines précédant l'administration initiale (Remarque : les patients qui n'ont pas utilisé le médicament expérimental ou le dispositif médical expérimental ou qui avaient interrompu le traitement d'autres études cliniques et n'ont été suivis que pour la survie ont été exclus) ou prévoient de participer dans d'autres études cliniques au cours de l'étude.
14. Antécédents de thrombose artério-veineuse sévère (telle qu'un accident vasculaire cérébral [y compris un accident ischémique transitoire], une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire) dans l'année précédant l'administration initiale et susceptible d'augmenter le risque dans l'étude tel qu'évalué par les investigateurs, ou une tendance à saigner dans les 30 jours précédant l'administration initiale, ou un risque de saignement gastro-intestinal majeur tel que déterminé par les investigateurs.
15. Femme enceinte ou allaitante.
16. Autres conditions jugées inadaptées à la participation à cette étude, telles que d'autres maladies aiguës ou chroniques graves, ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque pour le patient, ou peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.