Studio di fase II su SY-3505 in pazienti con NSCLC ALK-positivo che hanno fallito in precedenza ALK TKI di seconda generazione

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per poter partecipare a questo studio:

1. Età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
2. NSCLC localmente avanzato confermato istologicamente o citologicamente (la lesione tumorale non può essere radicalmente provocata dalla chirurgia o dalle radiazioni come valutato dagli investigatori) o metastatico.
3. Precedente trattamento con almeno un ALK TKI di seconda generazione (inclusi farmaci sperimentali non commercializzati) e evidenza di imaging di progressione della malattia (PD) o intolleranza alla tossicità del trattamento precedente.

4. Accettare di fornire campioni di tessuto tumorale fresco per risultare positivi alla fusione ALK (ALK-positivo) da parte del laboratorio centrale:

   1. Se il paziente non è effettivamente in grado di fornire campioni di tessuto tumorale fresco (ad esempio, la ripuntura è stata valutata dallo sperimentatore come avente un rischio clinico più elevato) e non può fornire campioni di tessuto archiviati entro 2 anni prima della somministrazione iniziale, ma può fornire test ALK-positivi segnalazioni entro 2 anni prima della prima somministrazione (i metodi di rilevamento includono FISH, RT-PCR, IHC [metodo Ventana] o NGS, ecc.), l'inclusione o meno del paziente sarà discussa e decisa dallo sperimentatore e dallo sponsor;
   2. Se il paziente non è effettivamente in grado di fornire campioni di tessuto tumorale fresco (ad es., la ripuntura è stata valutata dallo sperimentatore come avente un rischio clinico più elevato) o referti di test positivi per ALK entro 2 anni prima della prima somministrazione, ma può fornire tessuto archiviato campioni entro 2 anni prima della prima somministrazione e confermati come positivi per ALK dal laboratorio centrale, l'inclusione o meno del paziente sarà discussa e decisa dallo sperimentatore e dallo sponsor.
5. Deve avere almeno una lesione bersaglio extracranica che soddisfi i criteri RECIST 1.1; Per una lesione che ha ricevuto in precedenza la radioterapia, può essere valutata come lesione bersaglio solo quando mostra una progressione definita dopo la radioterapia.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
7. Aspettativa di vita stimata ≥ 3 mesi.
8. L'AE correlato al trattamento antitumorale precedente era tornato a ≤ Grado 1 come definito da NCI-CTCAE v 5.0 prima della somministrazione iniziale (eccetto per le tossicità senza rischio per la sicurezza come determinato dallo sperimentatore, come l'alopecia, la neurotossicità periferica di Grado 2 associata a una precedente terapia con platino , eccetera.).

9. La funzione dell'organo deve soddisfare i seguenti requisiti:

   1. Nessun emoderivato, fattori di crescita delle cellule ematopoietiche (ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti, eritropoietina) o altri farmaci ricevuti per correggere la routine ematica anomala almeno 2 settimane prima della somministrazione iniziale e routine ematica: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109 /L, piastrine (PLT) ≥100×109/L, piastrine (Hb) ≥90g/L;
   2. Funzione pancreatica: amilasi totale sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN); Lipasi sierica ≤1,5×ULN (è consentito includere se amilasi totale sierica>1,5× ULN, ma l'amilasi pancreatica è nell'intervallo ULN);
   3. Funzionalità epatica: bilirubina sierica totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN in assenza di metastasi epatiche, o altrimenti TBIL ≤ 3 × ULN, AST e ALT ≤ 5 × ULN.
   4. Funzionalità renale: clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (secondo l'equazione di Cockcroft-Gault).
   5. Funzione della coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione dei pazienti in terapia anticoagulante).
10. Essere in grado di ingerire farmaci, seguire le procedure del protocollo e rispettare i requisiti della visita di follow-up.
11. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo hanno accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per l'intera durata dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonei a partecipare a questo studio:

1. Pazienti con alterazioni note del conducente diverse da ALK, come EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK, ecc. (Se esiste una co-mutazione ALK, il paziente può discutere con lo sperimentatore per l'arruolamento);
2. Precedenti trattamenti con ALK TKI di terza generazione (inclusi farmaci commercializzati come loratinib e farmaci sperimentali non commercializzati);
3. Storia di allergia a qualsiasi componente o eccipiente delle capsule SY-3505;
4. Con altri tumori maligni primari, ad eccezione di quelli che sono stati curati e non si sono ripresentati entro 2 anni prima dello screening, e quelli che sono stati curati da carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice o carcinoma in situ della mammella ;
5. La presenza di tumori primitivi del SNC sintomatici, metastasi sintomatiche del SNC, carcinomatosi leptomeningea o compressione del midollo spinale non trattata. Eccetto: il paziente presentava malattia del SNC stabile (nessuna evidenza di progressione identificata mediante imaging per almeno 4 settimane prima della somministrazione iniziale e tutti i sintomi neurologici erano tornati al basale), nessuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o progressive, nessun intervento chirurgico al SNC o radioterapia entro 4 settimane prima della somministrazione iniziale e nessuna radiochirurgia stereotassica (SRS) entro 2 settimane prima della somministrazione iniziale. La somministrazione di steroidi è stata interrotta o la dose stabilizzata entro 2 settimane prima della somministrazione iniziale. (Questa eccezione non include la meningite cancerosa, che dovrebbe essere esclusa indipendentemente dalle condizioni clinicamente stabili).

6. I seguenti sintomi o malattie si sono verificati prima della somministrazione iniziale e rimangono scarsamente controllati dopo il trattamento ottimale:

   1. Infezione sistemica batterica, virale o fungina con attività incontrollata;
   2. Scarsamente controllato (lo scarso controllo si riferisce al versamento che aumenta significativamente entro 2 settimane dall'estrazione, con sintomi evidenti, che richiedono ulteriore puntura o altro intervento) versamento pleurico, versamento addominale o versamento pericardico dopo l'intervento (come il drenaggio);
   3. Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno ≥11,1 mmol/L e/o HbA1c ≥ 8%);
   4. Ipertiroidismo o ipotiroidismo sintomatico non controllato come valutato dallo sperimentatore;
   5. Disturbi elettrolitici incontrollati (ad es. ipocalcemia, ipomagnesio, ipokaliemia) valutati dallo sperimentatore;
   6. Disturbi gastrointestinali clinicamente significativi includevano colite ulcerosa attiva, morbo di Crohn, ulcere gastrointestinali o procedure chirurgiche precedenti che potrebbero influenzare significativamente l'assorbimento del farmaco come valutato dallo sperimentatore.

7. Presenza di gravi malattie/anomalie cardiovascolari, che soddisfino uno dei seguenti criteri:

   1. Pazienti con intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia > 470 msec (femmine) e > 450 msec (maschi) durante il periodo di screening (se il QTcF prolungato sospettato di essere causato da farmaci ed è stato valutato come sicuro e controllabile dallo sperimentatore, il paziente può essere arruolato dopo la correzione farmacologica);
   2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;
   3. Infarto del miocardio o angina instabile o aritmie non controllate clinicamente significative, inclusa bradiaritmia (come blocco cardiaco di secondo grado o blocco cardiaco di terzo grado di tipo II) che possono portare a un QTcF prolungato entro 6 mesi prima della somministrazione iniziale;
   4. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA);
   5. - Storia di ipertensione scarsamente controllata, ipertensione instabile o scarsa compliance alla terapia antipertensiva valutata dallo sperimentatore.

8. Presenza o con storia della seguente infezione virale attiva:

   1. Epatite B attiva (HBsAg positivo e HBV-DNA ≥2×103 IU/mL, i pazienti potrebbero essere inclusi se il valore di HBV-DNA è sceso al di sotto di 2×103 IU/mL dopo una terapia antivirale regolare) o infezione da virus dell'epatite C attiva (HCV -RNA >ULN su test centrale) allo screening;
   2. HIV positivo al momento dello screening o con una storia nota di altre malattie da immunodeficienza;
   3. Storia di trapianto di organi, cellule staminali ematopoietiche o trapianto di midollo osseo.
9. Presenza di altre malattie polmonari che richiedono una terapia sistematica o sono gravi, come tubercolosi attiva, malattia polmonare interstiziale, ecc., che possono influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o mettere i pazienti ad alto rischio secondo il giudizio dello sperimentatore;
10. Hanno utilizzato potenti inibitori del CYP3A4 (atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telomicina, troleandomicina, voriconazolo, pompelmo [succo]) o induttori (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, erba di San Giovanni , Rifampicina) entro 2 settimane prima della somministrazione iniziale o non può essere interrotto durante lo studio;
11. I seguenti trattamenti antitumorali sono stati somministrati prima della somministrazione iniziale: più del 30% di radiazioni del midollo osseo o radioterapia estesa (entro 4 settimane prima della somministrazione iniziale); Radioterapia palliativa (entro 7 giorni prima della somministrazione iniziale); Altri trattamenti con agenti antitumorali (entro 2 settimane prima della somministrazione iniziale o entro 5 tempi di emivita dell'agente, qualunque sia il più lungo), come chemioterapia, terapia mirata (immunoterapia o altre terapie a base di anticorpi).
12. Chirurgia maggiore (definita come chirurgia di grado ≥3, escluso posizionamento del catetere venoso centrale, biopsia del punch tumorale e posizionamento del tubo gastrico) o trauma significativo entro 4 settimane prima della somministrazione iniziale e non si è ripreso completamente.
13. Aver partecipato ad altri studi clinici nelle 4 settimane precedenti la somministrazione iniziale (Nota: sono stati esclusi i pazienti che non hanno utilizzato il farmaco sperimentale o il dispositivo medico sperimentale o che hanno interrotto il trattamento da altri studi clinici e sono stati seguiti solo per la sopravvivenza) o hanno intenzione di partecipare in altri studi clinici durante lo studio.
14. Storia di grave trombosi arterovenosa (come accidente cerebrovascolare [incluso attacco ischemico transitorio], trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) entro 1 anno prima della somministrazione iniziale e ha il potenziale per aumentare il rischio nello studio come valutato dai ricercatori, o una tendenza al sanguinamento entro 30 giorni prima della somministrazione iniziale o un rischio di sanguinamento gastrointestinale maggiore come determinato dai ricercatori.
15. Donna incinta o in allattamento.
16. Altre condizioni giudicate non idonee per la partecipazione a questo studio, come altre gravi malattie acute o croniche, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio per il paziente o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.