Фаза II исследования SY-3505 у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, у которых предшествующая ALK TKI второго поколения оказалась неэффективной

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

1. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия (ICF).
2. Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный (по оценке исследователей, опухолевое поражение не может быть радикально вызвано хирургическим вмешательством или облучением) или метастатический НМРЛ.
3. Предварительное лечение по крайней мере одним ALK TKI второго поколения (включая непродаваемые исследуемые препараты) и визуализирующие доказательства прогрессирования заболевания (PD) или непереносимости токсичности предыдущего лечения.

4. Согласитесь предоставить свежие образцы опухолевой ткани для положительного результата теста на слияние ALK (ALK-положительный результат) в центральной лаборатории:

   1. Если пациент действительно не может предоставить свежие образцы опухолевой ткани (например, повторная пункция была оценена исследователем как имеющая более высокий клинический риск) и не может предоставить архивные образцы ткани в течение 2 лет до первоначального введения, но может предоставить положительный результат теста на ALK отчеты в течение 2 лет до первого введения (методы обнаружения включают FISH, RT-PCR, IHC [метод Ventana] или NGS и т. д.), включение или не включение пациента будет обсуждаться и решаться исследователем и спонсором;
   2. Если пациент действительно не может предоставить либо свежие образцы опухолевой ткани (например, повторная пункция была оценена исследователем как имеющая более высокий клинический риск), либо отчеты о тестировании с положительным результатом на ALK в течение 2 лет до первого введения, но может предоставить архив ткани образцов в течение 2 лет до первого введения и подтвержденных как ALK-положительные центральной лабораторией, включение или не включение пациента будет обсуждаться и решаться исследователем и спонсором.
5. Должно быть по крайней мере одно внечерепное целевое поражение, соответствующее критериям RECIST 1.1; Для поражения, которое ранее подвергалось лучевой терапии, его можно оценить как целевое поражение только тогда, когда оно показывает определенное прогрессирование после лучевой терапии.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.
7. Расчетная продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
8. НЯ, связанные с предшествующим противоопухолевым лечением, восстановились до ≤ степени 1, как определено NCI-CTCAE v 5.0, до первоначального введения (за исключением токсичности без риска для безопасности, как определено исследователем, такой как алопеция, периферическая нейротоксичность 2 степени, связанная с предшествующей терапией препаратами платины). , и т. д.).

9. Функция органа должна отвечать следующим требованиям:

   1. Препараты крови, факторы роста гемопоэтических клеток (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин) или другие лекарства не принимались для коррекции аномального режима крови по крайней мере за 2 недели до первоначального введения и режима крови: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×109 /л, тромбоциты (PLT) ≥100×109/л, тромбоциты (Hb) ≥90 г/л;
   2. Функция поджелудочной железы: общая амилаза сыворотки ≤1,5× верхняя граница нормы (ВГН); Липаза сыворотки ≤1,5×ВГН (допускается, если общая амилаза сыворотки >1,5×ВГН) ВГН, но панкреатическая амилаза находится в диапазоне ВГН);
   3. Функция печени: общий билирубин сыворотки (ТБИЛ) ≤ 1,5×ВГН, аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5×ВГН, если нет метастазов в печень, или в противном случае ТБИЛ ≤ 3×ВГН, АСТ и АЛТ ≤ 5×ВГН.
   4. Функция почек: клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (согласно уравнению Кокрофта-Голта).
   5. Коагуляционная функция: международное нормализованное отношение (МНО) и протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5×ВГН (за исключением пациентов, получающих антикоагулянтную терапию).
10. Уметь глотать лекарство, следовать протокольным процедурам и выполнять требования последующих посещений.
11. Пациентки с репродуктивным потенциалом согласились использовать эффективный метод контрацепции в течение всего периода исследования и не менее 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев, не имеют права участвовать в этом исследовании:

1. Пациенты с известными драйверными изменениями, отличными от ALK, такими как EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK и т. д. (если существует коммутация ALK, пациент может обсудить с исследователем возможность включения);
2. Предыдущее лечение любым ALK TKI третьего поколения (включая продаваемые препараты, такие как лоратиниб, и не продаваемые исследуемые препараты);
3. История аллергии на любой компонент или наполнитель капсул SY-3505;
4. При других первичных злокачественных новообразованиях, кроме тех, которые были вылечены и не рецидивировали в течение 2 лет до скрининга, и тех, которые были излечены от базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака in situ шейки матки или рака in situ молочной железы. ;
5. Наличие симптоматических первичных опухолей ЦНС, симптоматических метастазов в ЦНС, лептоменингеального карциноматоза или нелеченной компрессии спинного мозга. За исключением: у пациента было стабильное заболевание ЦНС (отсутствие признаков прогрессирования, выявленное с помощью визуализации в течение по крайней мере 4 недель до первоначального введения, и все неврологические симптомы восстановились до исходного уровня), отсутствие признаков новых или прогрессирующих метастазов в головной мозг, отсутствие операций на ЦНС или лучевой терапии в течение за 4 недели до первоначального введения и отсутствие стереотаксической радиохирургии (СРС) в течение 2 недель до первоначального введения. Введение стероидов прекращали или дозу стабилизировали в течение 2 недель до первоначального введения. (Это исключение не включает раковый менингит, который следует исключить независимо от клинически стабильного состояния).

6. Следующие симптомы или заболевания возникли до первоначального введения и остаются плохо контролируемыми после оптимального лечения:

   1. Системная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция с неконтролируемой активностью;
   2. Плохо контролируемый (плохой контроль означает, что выпот значительно увеличивается в течение 2 недель после удаления, с очевидными симптомами, требующими дальнейшей пункции или другого вмешательства) плевральный выпот, абдоминальный выпот или перикардиальный выпот после вмешательства (например, дренирования);
   3. Плохо контролируемый сахарный диабет (глюкоза крови натощак ≥11,1 ммоль/л и/или HbA1c ≥8%);
   4. Неконтролируемый симптоматический гипертиреоз или гипотиреоз по оценке исследователя;
   5. Неконтролируемые электролитные нарушения (например, гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия) по оценке исследователя;
   6. Клинически значимые желудочно-кишечные расстройства включали активный язвенный колит, болезнь Крона, язвы желудочно-кишечного тракта или предшествующие хирургические вмешательства, которые, по оценке исследователя, могли значительно повлиять на всасывание лекарств.

7. Наличие тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний/аномалий, соответствующих любому из следующих критериев:

   1. Пациенты со скорректированным интервалом QT для частоты сердечных сокращений в соответствии с формулой Фридериции > 470 мс (женщины) и > 450 мс (мужчины) в течение скринингового периода (если предполагается, что удлинение интервала QTcF вызвано приемом лекарств и оно оценивается исследователем как безопасное и контролируемое, пациент может быть зачислен после медикаментозной коррекции);
   2. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%;
   3. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия или клинически значимые неконтролируемые аритмии, включая брадиаритмии (такие как блокада сердца второй степени типа II или блокада сердца третьей степени), которые могут привести к удлинению интервала QTcF в течение 6 месяцев до первоначального введения;
   4. Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
   5. Плохо контролируемая артериальная гипертензия, нестабильная артериальная гипертензия или плохое соблюдение антигипертензивной терапии в анамнезе по оценке исследователя.

8. Наличие или наличие в анамнезе следующих активных вирусных инфекций:

   1. Активный гепатит B (HBsAg-положительный и HBV-ДНК ≥2×103 МЕ/мл, пациенты могут быть включены, если значение HBV-ДНК снижается ниже 2×103 МЕ/мл после регулярной противовирусной терапии) или активная инфекция вируса гепатита С (ВГС -РНК >ВГН по центральному тесту) при скрининге;
   2. ВИЧ-положительные на момент скрининга или имеющие в анамнезе другие иммунодефицитные заболевания;
   3. История трансплантации органов, гемопоэтических стволовых клеток или трансплантации костного мозга.
9. Наличие других заболеваний легких, требующих систематической терапии или имеющих тяжелую форму, таких как активный туберкулез, интерстициальное заболевание легких и др., которые могут повлиять на интерпретацию результатов исследования или подвергнуть пациентов высокому риску по мнению исследователя;
10. Использовали мощные ингибиторы CYP3A4 (атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, теломицин, тролеандомицин, вориконазол, грейпфрутовый [сок]) или индукторы (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, зверобой зверобой). зверобой , рифампицин) в течение 2 недель до первоначального введения или нельзя прекращать во время исследования;
11. Перед первоначальным введением применяли следующие противоопухолевые препараты: более 30% облучения костного мозга или экстенсивной лучевой терапии (в течение 4 недель до начального введения); Паллиативная лучевая терапия (в течение 7 дней до первоначального введения); Лечение другими противоопухолевыми средствами (в течение 2 недель до первоначального введения или в течение 5 периодов полувыведения агента, в зависимости от того, что дольше), например, химиотерапия, таргетная терапия (иммунотерапия или другая терапия на основе антител).
12. Обширное хирургическое вмешательство (определяемое как хирургическое вмешательство ≥3 степени, за исключением установки центрального венозного катетера, биопсии опухоли и установки желудочного зонда) или серьезная травма в течение 4 недель до первоначального введения и неполное выздоровление.
13. Участвовали в других клинических исследованиях в течение 4 недель до первоначального введения (Примечание: пациенты, которые не использовали исследуемый препарат или исследуемое медицинское устройство или прервали лечение в других клинических исследованиях и наблюдались только для выживаемости, были исключены) или планируют участвовать в других клинических исследованиях во время исследования.
14. Тяжелый артериовенозный тромбоз в анамнезе (например, нарушение мозгового кровообращения [включая транзиторную ишемическую атаку], тромбоз глубоких вен и легочную эмболию) в течение 1 года до первоначального введения и потенциально может увеличить риск в исследовании по оценке исследователей, или склонность к кровотечению в течение 30 дней до первоначального введения или риск большого желудочно-кишечного кровотечения, установленный исследователями.
15. Беременная или кормящая женщина.
16. Другие состояния, признанные неприемлемыми для участия в этом исследовании, такие как другие серьезные острые или хронические заболевания или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск для пациента или могут помешать интерпретации результатов исследования.