Fase II-studie van SY-3505 bij patiënten met ALK-positieve NSCLC bij wie de eerdere ALK TKI van de tweede generatie niet is geslaagd

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier (ICF).
2. Histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd (tumorlaesie kon niet radicaal verholpen worden door chirurgie of bestraling zoals beoordeeld door de onderzoekers) of gemetastaseerd NSCLC.
3. Voorafgaand behandeld met ten minste één ALK-TKI van de tweede generatie (inclusief niet op de markt gebrachte onderzoeksgeneesmiddelen) en beeldvormend bewijs van ziekteprogressie (PD) of intolerantie voor eerdere behandelingstoxiciteit.

4. Ga ermee akkoord om verse tumorweefselmonsters te verstrekken om positief te testen op ALK-fusie (ALK-positief) door het centrale laboratorium:

   1. Als de patiënt inderdaad niet in staat is om verse tumorweefselmonsters te verstrekken (repunctie is bijvoorbeeld door de onderzoeker beoordeeld als een hoger klinisch risico) en kan hij geen gearchiveerde weefselmonsters verstrekken binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste toediening, maar wel ALK-positieve testen rapporten binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste toediening (detectiemethoden omvatten FISH, RT-PCR, IHC [Ventana-methode] of NGS, enz.), opname of niet van de patiënt zal worden besproken en beslist door de onderzoeker en de sponsor;
   2. Als de patiënt inderdaad niet in staat is om binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste toediening ofwel verse tumorweefselmonsters te verstrekken (bijv. repunctie is door de onderzoeker beoordeeld als een hoger klinisch risico) of ALK-positieve testrapporten, maar wel gearchiveerd weefsel kan overleggen monsters binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste toediening en bevestigd als ALK-positief door het centrale laboratorium, opname of niet van de patiënt zal worden besproken en beslist door de onderzoeker en de opdrachtgever.
5. Moet ten minste één extracraniale doellaesie hebben die voldoet aan de RECIST 1.1-criteria; Voor een laesie die eerder radiotherapie heeft ondergaan, kan deze alleen als een doellaesie worden beoordeeld wanneer deze duidelijke progressie vertoont na radiotherapie.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2.
7. Geschatte levensverwachting ≥ 3 maanden.
8. Eerdere aan antitumorbehandeling gerelateerde bijwerkingen waren vóór de eerste toediening hersteld tot ≤ graad 1 zoals gedefinieerd door NCI-CTCAE v 5.0 (behalve voor toxiciteiten zonder veiligheidsrisico zoals bepaald door de onderzoeker, zoals alopecia, graad 2 perifere neurotoxiciteit geassocieerd met eerdere platinatherapie , enz.).

9. De orgaanfunctie moet aan de volgende eisen voldoen:

   1. Geen bloedproducten, hematopoëtische celgroeifactoren (bijv. Granulocyt-koloniestimulerende factor, erytropoëtine) of andere medicatie ontvangen om abnormale bloedroutine te corrigeren ten minste 2 weken voor de eerste toediening, en bloedroutine: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 109 /L, Bloedplaatjes (PLT) ≥100×109/L, Bloedplaatjes (Hb) ≥90g/L;
   2. Pancreasfunctie: Serum totaal amylase ≤1,5× bovengrens van normaal (ULN); Serum lipase ≤1,5×ULN (het mag worden opgenomen als serum totaal amylase>1,5× ULN, maar de pancreasamylase ligt in het ULN-bereik);
   3. Leverfunctie: totaal serumbilirubine (TBIL) ≤ 1,5×ULN, aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5×ULN als er geen levermetastasen zijn, of anderszins TBIL ≤ 3×ULN, ASAT en ALAT ≤ 5×ULN.
   4. Nierfunctie: creatinineklaring ≥ 50 ml/min (volgens Cockcroft-Gault-vergelijking).
   5. Stollingsfunctie: International Normalized Ratio (INR) en protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN (behalve voor patiënten die antistollingstherapie krijgen).
10. In staat zijn om medicatie door te slikken, protocolprocedures te volgen en te voldoen aan de vereisten voor vervolgbezoeken.
11. Vrouwelijke patiënten met reproductief vermogen stemden ermee in om effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de gehele duur van het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek:

1. Patiënten met bekende driver-veranderingen anders dan ALK, zoals EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK, enz. (Als er sprake is van ALK-comutatie, kan de patiënt met de onderzoeker overleggen voor inschrijving);
2. Eerder behandeld met een ALK-TKI van de derde generatie (inclusief op de markt gebrachte geneesmiddelen zoals loratinib en niet-op de markt gebrachte onderzoeksgeneesmiddelen);
3. Geschiedenis van allergie voor een bestanddeel of hulpstof van SY-3505-capsules;
4. Met andere primaire maligniteiten, behalve degene die zijn genezen en niet zijn teruggekomen binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening, en degene die zijn genezen van basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ van de baarmoederhals of carcinoma in situ van de borst ;
5. De aanwezigheid van symptomatische primaire CZS-tumoren, symptomatische CZS-metastasen, leptomeningeale carcinomatose of onbehandelde compressie van het ruggenmerg. Behalve: Patiënt had een stabiele CZS-aandoening (geen bewijs van progressie geïdentificeerd door beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening, en alle neurologische symptomen waren hersteld tot baseline), geen bewijs van nieuwe of progressieve hersenmetastasen, geen CZS-operatie of radiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening en geen stereotactische radiochirurgie (SRS) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening. De toediening van steroïden werd stopgezet of de dosis werd binnen 2 weken vóór de eerste toediening gestabiliseerd. (Deze uitzondering geldt niet voor kankerachtige meningitis, die moet worden uitgesloten ongeacht klinisch stabiele omstandigheden).

6. De volgende symptomen of ziekten traden op vóór de eerste toediening en blijven slecht onder controle na optimale behandeling:

   1. Systemische bacteriële, virale of schimmelinfectie met ongecontroleerde activiteit;
   2. Slecht gecontroleerd (slechte controle verwijst naar de effusie neemt significant toe binnen 2 weken na extractie, met duidelijke symptomen die verdere punctie of andere interventie vereisen) pleurale effusie, abdominale effusie of pericardiale effusie na interventie (zoals drainage);
   3. Slecht gereguleerde diabetes (nuchtere bloedglucose ≥11,1 mmol/L en/of HbA1c ≥ 8%);
   4. Ongecontroleerde symptomatische hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie zoals beoordeeld door de onderzoeker;
   5. Ongecontroleerde elektrolytstoornissen (bijv. hypocalciëmie, hypomagnesium, hypokaliëmie) zoals beoordeeld door de onderzoeker;
   6. Klinisch significante gastro-intestinale stoornissen omvatten actieve colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn, gastro-intestinale ulcera of eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie van geneesmiddelen aanzienlijk konden beïnvloeden, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

7. Aanwezigheid met ernstige cardiovasculaire aandoeningen/afwijkingen die voldoen aan een van de volgende criteria:

   1. Patiënten met een gecorrigeerd QT-interval voor hartslag volgens de formule van Fridericia > 470 msec (vrouwen) en > 450 msec (mannen) tijdens de screeningperiode (indien verlengde QTcF vermoedelijk wordt veroorzaakt door medicatie en door de onderzoeker als veilig en beheersbaar werd beoordeeld, de patiënt kan worden ingeschreven na medicijncorrectie);
   2. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%;
   3. Myocardinfarct of onstabiele angina pectoris of klinisch significante ongecontroleerde aritmieën, waaronder bradyaritmie (zoals type II tweedegraads hartblok of derdegraads hartblok) die kunnen leiden tot verlengde QTcF binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening;
   4. Klasse III of IV congestief hartfalen volgens de classificatie van de New York Heart Association (NYHA);
   5. Voorgeschiedenis van slecht gecontroleerde hypertensie, onstabiele hypertensie of slechte therapietrouw bij antihypertensiva zoals beoordeeld door de onderzoeker.

8. Aanwezigheid of geschiedenis van de volgende actieve virale infectie:

   1. Actieve hepatitis B (HBsAg-positief en HBV-DNA ≥2×103 IE/ml, patiënten kunnen worden geïncludeerd als de HBV-DNA-waarde na reguliere antivirale therapie is gedaald tot onder 2×103 IE/ml) of actieve hepatitis C-virusinfectie (HCV -RNA >ULN op centrale test) bij screening;
   2. HIV-positief op het moment van screening of een bekende voorgeschiedenis van andere immunodeficiëntieziekten;
   3. Geschiedenis van orgaantransplantatie, hematopoëtische stamcel- of beenmergtransplantatie.
9. Aanwezigheid van andere longziekten die systematische therapie vereisen of die ernstig zijn, zoals actieve tuberculose, interstitiële longziekte, enz., die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen beïnvloeden of patiënten een hoog risico kunnen opleveren volgens het oordeel van de onderzoeker;
10. CYP3A4 krachtige remmers (atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telomycine, troleandomycine, voriconazol, grapefruit [sap]) of inductoren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, sint-janskruid) hebben gebruikt rifampicine) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening of kan niet worden gestopt tijdens het onderzoek;
11. De volgende antitumorbehandelingen werden toegediend voorafgaand aan de eerste toediening: meer dan 30% beenmergbestraling of uitgebreide radiotherapie (binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening); Palliatieve radiotherapie (binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening); Behandeling met andere antitumormiddelen (binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening of binnen 5 halfwaardetijden van het middel, afhankelijk van welke langer is), zoals chemotherapie, gerichte therapie (immunotherapie of andere therapieën op basis van antilichamen).
12. Grote operatie (gedefinieerd als operatie van graad ≥3, exclusief plaatsing van een centraal veneuze katheter, tumorpunchbiopsie en plaatsing van een maagsonde) of significant trauma binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening, en niet volledig hersteld.
13. hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening (Opmerking: patiënten die het onderzoeksgeneesmiddel of het medische hulpmiddel voor onderzoek niet gebruikten of die de behandeling van andere klinische onderzoeken hadden stopgezet en alleen werden opgevolgd om te overleven, werden uitgesloten) of van plan zijn om deel te nemen in andere klinische studies tijdens de studie.
14. Voorgeschiedenis van ernstige arterioveneuze trombose (zoals cerebrovasculair accident [inclusief voorbijgaande ischemische aanval], diepe veneuze trombose en longembolie) binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste toediening en kan het risico in het onderzoek verhogen, zoals beoordeeld door de onderzoekers, of een neiging tot bloeden binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening, of een risico op ernstige gastro-intestinale bloedingen zoals vastgesteld door de onderzoekers.
15. Zwangere of zogende vrouw.
16. Andere aandoeningen die ongeschikt zijn bevonden voor deelname aan dit onderzoek, zoals andere ernstige acute of chronische ziekten, of laboratoriumafwijkingen die het risico voor de patiënt kunnen verhogen of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren.