Vaiheen II tutkimus SY-3505:stä potilailla, joilla on ALK-positiivinen NSCLC, jotka ovat epäonnistuneet ennen toisen sukupolven ALK TKI:tä

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

1. Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä.
2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt (kasvainvauriota ei voitu radikaalisti saada aikaan leikkauksella tai säteilyllä tutkijoiden arvioiden mukaan) tai metastaattinen NSCLC.
3. Aiemmin hoidettu vähintään yhdellä toisen sukupolven ALK TKI:llä (mukaan lukien markkinoimattomat tutkimuslääkkeet) ja kuvantaminen taudin etenemisestä (PD) tai sietokyvystä aiemman hoidon toksisuuteen.

4. Sitoudu toimittamaan tuoreita kasvainkudosnäytteitä keskuslaboratorion ALK-fuusion (ALK-positiivisen) testaamiseksi:

   1. Jos potilas ei todellakaan pysty toimittamaan tuoreita kasvainkudosnäytteitä (esim. tutkija on arvioinut, että uusiutumisen kliininen riski on suurempi) eikä hän voi toimittaa arkistoituja kudosnäytteitä 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä antoa, mutta voi antaa ALK-positiivisen testin tutkija ja toimeksiantaja keskustelevat ja päättävät kahden vuoden sisällä ennen ensimmäistä antoa tehdyistä raporteista (havaitsemismenetelmiä ovat FISH, RT-PCR, IHC [Ventana-menetelmä] tai NGS jne.), potilaan sisällyttämisestä tai ei;
   2. Jos potilas ei todellakaan pysty toimittamaan tuoreita kasvainkudosnäytteitä (esim. tutkija on arvioinut, että uusiutumisen kliininen riski on suurempi) tai ALK-positiivisia testiraportteja kahden vuoden sisällä ennen ensimmäistä antoa, mutta hän voi toimittaa arkistoitua kudosta näytteet kahden vuoden sisällä ennen ensimmäistä antoa ja keskuslaboratorio on vahvistanut ALK-positiivisiksi, tutkija ja toimeksiantaja keskustelevat ja päättävät potilaan sisällyttämisestä vai ei.
5. Täytyy olla vähintään yksi ekstrakraniaalinen kohdeleesio, joka täyttää RECIST 1.1 -kriteerit; Aiemmin sädehoitoa saaneen leesion osalta se voidaan arvioida kohdeleesioksi vain, jos se on edennyt selvästi sädehoidon jälkeen.
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2.
7. Arvioitu elinajanodote ≥ 3 kuukautta.
8. Aiempi antituumorihoitoon liittyvä AE oli toipunut ≤ asteeseen 1 NCI-CTCAE v 5.0:n määritelmän mukaisesti ennen ensimmäistä antoa (lukuun ottamatta tutkijan määrittämiä toksisuuksia ilman turvallisuusriskiä, ​​kuten hiustenlähtö, aiempaan platinahoitoon liittyvä asteen 2 perifeerinen neurotoksisuus , jne.).

9. Elinten toiminnan on täytettävä seuraavat vaatimukset:

   1. Ei verituotteita, hematopoieettisten solujen kasvutekijöitä (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä, erytropoietiini) tai muita lääkkeitä epänormaalin verirutiinin korjaamiseksi vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä antoa ja verirutiinia: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 109 /L, Verihiutaleet (PLT) ≥100×109/L, Verihiutaleet (Hb) ≥90g/L;
   2. Haiman toiminta: Seerumin kokonaisamylaasi ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN); Seerumin lipaasi ≤ 1,5 × ULN (saatetaan sisällyttää, jos seerumin kokonaisamylaasi > 1,5 × ULN, mutta haiman amylaasi on ULN-alueella);
   3. Maksan toiminta: Seerumin kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN, jos maksametastaaseja ei ole, tai muuten TBIL ≤ 3 × ULN, ASAT ja ALT ≤ 5 × ULN.
   4. Munuaisten toiminta: Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan).
   5. Hyytymistoiminto: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN (paitsi potilaat, jotka saavat antikoagulanttihoitoa).
10. Pystyy nielemään lääkkeitä, noudattamaan protokollamenettelyjä ja noudattamaan seurantakäynnin vaatimuksia.
11. Naispotilaat, joilla on lisääntymiskyky, suostuivat käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen:

1. Potilaat, joilla tunnetaan muita ajureiden muutoksia kuin ALK, kuten EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK jne. (Jos ALK-yhteismutaatio on olemassa, potilas voi keskustella tutkijan kanssa ilmoittautumisesta);
2. aiemmin hoidettu millä tahansa kolmannen sukupolven ALK TKI:llä (mukaan lukien markkinoidut lääkkeet, kuten loratinibi, ja markkinoimattomat tutkimuslääkkeet);
3. Aiempi allergia jollekin SY-3505-kapseleiden komponentille tai apuaineelle;
4. Muilla primaarisilla pahanlaatuisilla kasvaimilla, paitsi ne, jotka on parantunut ja jotka eivät ole uusiutuneet 2 vuoden aikana ennen seulontaa, ja ne, jotka on parantunut ihon tyvi- tai levyepiteelisyövästä, kohdunkaulan karsinoomasta in situ tai rintakarsinoomasta in situ ;
5. Oireiset primaariset keskushermostokasvaimet, oireiset keskushermoston etäpesäkkeet, leptomeningeaalinen karsinomatoosi tai hoitamaton selkäytimen kompressio. Paitsi: Potilaalla oli stabiili keskushermostosairaus (ei merkkejä etenemisestä kuvantamisella vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä antoa, ja kaikki neurologiset oireet olivat palautuneet lähtötasolle), ei merkkejä uusista tai etenevistä aivoetastaasseista, ei keskushermoston leikkausta tai sädehoitoa 4 viikkoa ennen ensimmäistä antoa, eikä stereotaktista radiokirurgiaa (SRS) 2 viikkoon ennen ensimmäistä antoa. Steroidien antaminen lopetettiin tai annos vakiintui 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa. (Tämä poikkeus ei sisällä syöpää aiheuttavaa aivokalvontulehdusta, joka tulisi sulkea pois kliinisesti stabiileista tiloista huolimatta).

6. Seuraavat oireet tai sairaudet ilmenivät ennen ensimmäistä antoa ja pysyivät huonosti hallinnassa optimaalisen hoidon jälkeen:

   1. Systeeminen bakteeri-, virus- tai sieni-infektio, jolla on hallitsematon aktiivisuus;
   2. Huonosti hallinnassa (huono kontrolli tarkoittaa effuusio lisääntyy merkittävästi 2 viikon kuluessa poistamisesta, ilmeisiä oireita, jotka vaativat lisäpunktiota tai muuta interventiota) keuhkopussin effuusio, vatsan effuusio tai perikardiaalieffuusio toimenpiteen (kuten vedenpoiston) jälkeen;
   3. huonosti hallinnassa oleva diabetes (paastoverensokeri ≥ 11,1 mmol/L ja/tai HbA1c ≥ 8 %);
   4. Hallitsematon oireinen hypertyreoosi tai kilpirauhasen vajaatoiminta tutkijan arvioiden mukaan;
   5. Hallitsemattomat elektrolyyttihäiriöt (esim. hypokalsemia, hypomagnesium, hypokalemia) tutkijan arvioiden mukaan;
   6. Kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan häiriöitä olivat aktiivinen haavainen paksusuolentulehdus, Crohnin tauti, maha-suolikanavan haavaumat tai aikaisemmat kirurgiset toimenpiteet, jotka voivat vaikuttaa merkittävästi lääkkeen imeytymiseen tutkijan arvioiden mukaan.

7. Vakavia sydän- ja verisuonisairauksia/poikkeavuuksia, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

   1. Potilaat, joilla on Friderician kaavan mukaan korjattu QT-aika sykkeen suhteen > 470 ms (naiset) ja > 450 ms (miehet) seulontajakson aikana (jos QTcF-pitkän epäillään johtuvan lääkityksestä ja tutkija on arvioinut sen turvalliseksi ja hallittavissa olevaksi, potilas voidaan ottaa mukaan lääkekorjauksen jälkeen);
   2. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %;
   3. Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris tai kliinisesti merkittävät hallitsemattomat rytmihäiriöt, mukaan lukien bradyarytmia (kuten tyypin II toisen asteen sydänkatkos tai kolmannen asteen sydänkatkos), jotka voivat johtaa QTcF:n pitkittymiseen 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa;
   4. Luokka III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokituksen mukaan;
   5. Aiemmin huonosti hallittu verenpainetauti, epästabiili verenpainetauti tai huonosti hoidettu verenpainelääkitys tutkijan arvioiden mukaan.

8. Seuraavan aktiivisen virusinfektion olemassaolo tai historia:

   1. Aktiivinen B-hepatiitti (HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA ≥2×103 IU/ml, potilaat voitaisiin ottaa mukaan, jos HBV-DNA-arvo laski alle 2×103 IU/ml säännöllisen viruslääkityksen jälkeen) tai aktiivinen hepatiitti C -virusinfektio (HCV) -RNA > ULN keskustestissä) seulonnassa;
   2. HIV-positiivinen seulonnan aikana tai sinulla on tiedossa muita immuunipuutossairauksia;
   3. Aiempi elinsiirto, hematopoieettinen kantasolu- tai luuydinsiirto.
9. Muiden systemaattista hoitoa vaativien tai vakavien keuhkosairauksien esiintyminen, kuten aktiivinen tuberkuloosi, interstitiaalinen keuhkosairaus jne., jotka voivat vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaan tai asettaa potilaat suureen riskiin tutkijan arvion mukaan;
10. ovat käyttäneet voimakkaita CYP3A4:n estäjiä (atatsanaviiri, klaritromysiini, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, telomysiini, troleandomysiini, vorikonatsoli, greippi [mehu]) tai indusoijia (karbanytsiini, p. 's Wort , rifampisiini) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa tai sitä ei voida lopettaa tutkimuksen aikana;
11. Seuraavat kasvainten vastaiset hoidot annettiin ennen ensimmäistä antoa: Yli 30 % luuytimen säteilystä tai laajasta sädehoidosta (4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa); Palliatiivinen sädehoito (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä antoa); Muiden kasvainten vastaisten aineiden hoito (kahden viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa tai 5 aineen puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on pidempi), kuten kemoterapia, kohdennettu hoito (immunoterapia tai muut vasta-ainepohjaiset hoidot).
12. Suuri leikkaus (määritelty asteen ≥ 3 leikkaukseksi, lukuun ottamatta keskuslaskimokatetrin asennusta, kasvaimen lyöntibiopsiaa ja mahaletkun asennusta) tai merkittävä trauma 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa, eikä se parantunut täysin.
13. ovat osallistuneet muihin kliinisiin tutkimuksiin 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa (Huomautus: Potilaat, jotka eivät käyttäneet tutkimuslääkettä tai lääketieteellistä laitetta tai jotka olivat keskeyttäneet hoidon muista kliinisistä tutkimuksista ja joita on seurattu vain selviytymisen varmistamiseksi, suljettiin pois) tai aikovat osallistua muissa kliinisissä tutkimuksissa tutkimuksen aikana.
14. Aiemmin vakava valtimolaskimotromboosi (kuten aivoverisuonihäiriö [mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus], syvä laskimotukos ja keuhkoembolia) vuoden sisällä ennen ensimmäistä antoa, ja se saattaa lisätä riskiä tutkimuksessa tutkijoiden arvioiden mukaan, tai verenvuototaipumus 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä antoa tai suuren maha-suolikanavan verenvuodon riski tutkijoiden määrittämänä.
15. Raskaana oleva tai imettävä nainen.
16. Muut sairaudet, jotka on arvioitu sopimattomiksi osallistumaan tähän tutkimukseen, kuten muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet tai laboratoriopoikkeamat, jotka voivat lisätä potilaan riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa.