Phase-II-Studie zu SY-3505 bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC, bei denen eine vorherige ALK-TKI der zweiten Generation versagt hat

Einschlusskriterien:

Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF).
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes (Tumorläsion konnte nach Einschätzung der Prüfärzte nicht radikal durch Operation oder Bestrahlung ausgelöst werden) oder metastasiertes NSCLC.
3. Vorherige Behandlung mit mindestens einem ALK-TKI der zweiten Generation (einschließlich nicht vermarkteter Prüfpräparate) und bildgebender Nachweis einer Krankheitsprogression (PD) oder einer Unverträglichkeit gegenüber Toxizitäten der vorherigen Behandlung.

4. Stimmen Sie zu, dem Zentrallabor frische Tumorgewebeproben zur Verfügung zu stellen, um sie positiv auf ALK-Fusion (ALK-positiv) zu testen:

   1. Wenn der Patient tatsächlich nicht in der Lage ist, frische Tumorgewebeproben bereitzustellen (z. B. wurde vom Prüfer bei einer erneuten Punktion ein höheres klinisches Risiko festgestellt) und er keine archivierten Gewebeproben innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung bereitstellen kann, aber einen ALK-positiven Test durchführen kann Berichte innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung (Nachweismethoden umfassen FISH, RT-PCR, IHC [Ventana-Methode] oder NGS usw.), die Einbeziehung oder Nichteinbeziehung des Patienten wird vom Prüfer und vom Sponsor besprochen und entschieden;
   2. Wenn der Patient tatsächlich nicht in der Lage ist, innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung entweder frische Tumorgewebeproben bereitzustellen (z. B. wurde eine erneute Punktion vom Prüfer als mit einem höheren klinischen Risiko eingestuft) oder ALK-positive Testberichte bereitzustellen, er jedoch archiviertes Gewebe bereitstellen kann Wenn Proben innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung entnommen und vom Zentrallabor als ALK-positiv bestätigt wurden, wird die Einbeziehung oder Nichteinbeziehung des Patienten zwischen dem Prüfer und dem Sponsor besprochen und entschieden.
5. Muss mindestens eine extrakranielle Zielläsion haben, die die RECIST 1.1-Kriterien erfüllt; Eine Läsion, die zuvor einer Strahlentherapie unterzogen wurde, kann nur dann als Zielläsion beurteilt werden, wenn sie nach der Strahlentherapie ein deutliches Fortschreiten zeigt.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
7. Geschätzte Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
8. Die durch eine frühere Antitumorbehandlung bedingten unerwünschten Nebenwirkungen hatten sich vor der ersten Verabreichung auf ≤ Grad 1 gemäß NCI-CTCAE Version 5.0 erholt (mit Ausnahme von Toxizitäten ohne Sicherheitsrisiko, wie vom Prüfer festgestellt, wie Alopezie, periphere Neurotoxizität Grad 2 im Zusammenhang mit einer vorherigen Platintherapie). , usw.).

9. Die Organfunktion muss die folgenden Anforderungen erfüllen:

   1. Keine Blutprodukte, hämatopoetische Zellwachstumsfaktoren (z. B. Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor, Erythropoietin) oder andere Medikamente zur Korrektur abnormaler Blutuntersuchungen mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung und Blutuntersuchung: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109 /L, Blutplättchen (PLT) ≥100×109/L, Blutplättchen (Hb) ≥90g/L;
   2. Pankreasfunktion: Gesamtamylase im Serum ≤1,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN); Serumlipase ≤1,5×ULN (kann einbezogen werden, wenn die Gesamtamylase im Serum >1,5× ist). ULN, aber die Pankreas-Amylase liegt im ULN-Bereich);
   3. Leberfunktion: Gesamtserumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN, Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5×ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, andernfalls TBIL ≤ 3×ULN, AST und ALT ≤ 5×ULN.
   4. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (gemäß Cockcroft-Gault-Gleichung).
   5. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) und Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5×ULN (außer bei Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten).
10. Sie müssen in der Lage sein, Medikamente zu schlucken, Protokollverfahren zu befolgen und die Anforderungen an Nachuntersuchungen einzuhalten.
11. Patientinnen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial stimmten zu, während der gesamten Studiendauer und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Patienten mit bekannten Treiberveränderungen außer ALK, wie EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK usw. (Wenn eine ALK-Komutation vorliegt, kann der Patient die Aufnahme mit dem Prüfarzt besprechen);
2. Zuvor mit einem ALK-TKI der dritten Generation behandelt (einschließlich vermarkteter Arzneimittel wie Loratinib und nicht vermarkteter Prüfpräparate);
3. Vorgeschichte einer Allergie gegen einen Bestandteil oder Hilfsstoff von SY-3505-Kapseln;
4. Mit anderen primären bösartigen Erkrankungen, mit Ausnahme derjenigen, die geheilt wurden und innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening nicht erneut aufgetreten sind, und solchen, die aufgrund eines Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder eines Carcinoma in situ der Brust geheilt wurden ;
5. Das Vorhandensein symptomatischer primärer ZNS-Tumoren, symptomatischer ZNS-Metastasen, leptomeningealer Karzinomatose oder unbehandelter Rückenmarkskompression. Ausnahme: Der Patient hatte eine stabile ZNS-Erkrankung (mindestens 4 Wochen vor der ersten Verabreichung wurden durch Bildgebung keine Anzeichen einer Progression festgestellt, und alle neurologischen Symptome hatten sich auf den Ausgangswert erholt), keine Anzeichen neuer oder fortschreitender Hirnmetastasen, keine ZNS-Operation oder Strahlentherapie 4 Wochen vor der Erstverabreichung und keine stereotaktische Radiochirurgie (SRS) innerhalb von 2 Wochen vor der Erstverabreichung. Die Steroidverabreichung wurde innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung gestoppt oder die Dosis stabilisiert. (Diese Ausnahme umfasst nicht kanzeröse Meningitis, die unabhängig von klinisch stabilen Bedingungen ausgeschlossen werden sollte.)

6. Die folgenden Symptome oder Krankheiten traten vor der ersten Verabreichung auf und bleiben nach optimaler Behandlung nur unzureichend unter Kontrolle:

   1. Systemische bakterielle, virale oder Pilzinfektion mit unkontrollierter Aktivität;
   2. Schlecht kontrolliert (schlechte Kontrolle bezieht sich auf einen signifikanten Anstieg des Ergusses innerhalb von 2 Wochen nach der Extraktion mit offensichtlichen Symptomen, die eine weitere Punktion oder einen anderen Eingriff erfordern) Pleuraerguss, Baucherguss oder Perikarderguss nach Eingriff (z. B. Drainage);
   3. Schlecht eingestellter Diabetes (Nüchternblutzucker ≥ 11,1 mmol/L und/oder HbA1c ≥ 8 %);
   4. Unkontrollierte symptomatische Hyperthyreose oder Hypothyreose nach Einschätzung des Prüfarztes;
   5. Unkontrollierte Elektrolytstörungen (z. B. Hypokalzämie, Hypomagnesium, Hypokaliämie) nach Beurteilung durch den Prüfer;
   6. Zu den klinisch bedeutsamen Magen-Darm-Erkrankungen gehörten aktive Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Magen-Darm-Geschwüre oder frühere chirurgische Eingriffe, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Arzneimittelabsorption erheblich beeinträchtigen könnten.

7. Vorliegen schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankungen/-Anomalien, die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Patienten mit korrigiertem QT-Intervall für die Herzfrequenz gemäß der Formel von Fridericia > 470 ms (Frauen) und > 450 ms (Männer) während des Screening-Zeitraums (Wenn der Verdacht besteht, dass die QTcF-Verlängerung durch Medikamente verursacht wurde und vom Prüfer als sicher und kontrollierbar eingestuft wurde, der Patient kann nach medikamentöser Korrektur aufgenommen werden);
   2. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
   3. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris oder klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien, einschließlich Bradyarrhythmie (wie Herzblock zweiten Grades Typ II oder Herzblock dritten Grades), die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung zu einer Verlängerung des QTcF führen können;
   4. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA);
   5. Vorgeschichte von schlecht kontrolliertem Bluthochdruck, instabilem Bluthochdruck oder schlechter Compliance mit der blutdrucksenkenden Therapie, wie vom Prüfer beurteilt.

8. Vorliegen oder Vorgeschichte der folgenden aktiven Virusinfektion:

   1. Aktive Hepatitis B (HBsAg-positiv und HBV-DNA ≥2×103 IU/ml, Patienten konnten eingeschlossen werden, wenn der HBV-DNA-Wert nach regelmäßiger antiviraler Therapie auf unter 2×103 IU/ml sank) oder aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV). -RNA >ULN im zentralen Test) beim Screening;
   2. HIV-positiv zum Zeitpunkt des Screenings oder bekannte Vorgeschichte anderer Immunschwächekrankheiten;
   3. Vorgeschichte einer Organtransplantation, hämatopoetischen Stammzell- oder Knochenmarktransplantation.
9. Vorliegen anderer Lungenerkrankungen, die eine systematische Therapie erfordern oder schwerwiegend sind, wie aktive Tuberkulose, interstitielle Lungenerkrankung usw., die die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder die Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes einem hohen Risiko aussetzen können;
10. Ich habe starke CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telomycin, Troleandomycin, Voriconazol, Grapefruitsaft) oder Induktoren (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, St. John's) verwendet Würze , Rifampicin) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung oder kann während der Studie nicht gestoppt werden;
11. Die folgenden Antitumorbehandlungen wurden vor der Erstverabreichung durchgeführt: Mehr als 30 % Knochenmarkbestrahlung oder umfangreiche Strahlentherapie (innerhalb von 4 Wochen vor der Erstverabreichung); Palliative Strahlentherapie (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung); Behandlung mit anderen Antitumormitteln (innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Mittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist), wie Chemotherapie, gezielte Therapie (Immuntherapie oder andere antikörperbasierte Therapien).
12. Größere chirurgische Eingriffe (definiert als chirurgische Eingriffe vom Grad ≥ 3, ausgenommen Zentralvenenkatheterplatzierung, Tumorstanzbiopsie und Magensondenplatzierung) oder schweres Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung und keine vollständige Genesung.
13. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der Erstverabreichung an anderen klinischen Studien teilgenommen (Hinweis: Patienten, die das Prüfpräparat oder Prüfgerät nicht verwendet haben oder die die Behandlung aus anderen klinischen Studien abgebrochen hatten und nur zum Überleben nachuntersucht wurden, wurden ausgeschlossen) oder eine Teilnahme planen in anderen klinischen Studien während der Studie.
14. Schwere arteriovenöse Thrombose in der Anamnese (z. B. zerebrovaskulärer Unfall [einschließlich transitorischer ischämischer Attacke], tiefe Venenthrombose und Lungenembolie) innerhalb eines Jahres vor der ersten Verabreichung und kann nach Einschätzung der Prüfärzte das Risiko in der Studie erhöhen, oder eine Blutungsneigung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung oder ein Risiko schwerer Magen-Darm-Blutungen, wie von den Forschern festgestellt.
15. Schwangere oder stillende Frau.
16. Andere Erkrankungen, die für die Teilnahme an dieser Studie als ungeeignet erachtet werden, wie z. B. andere schwerwiegende akute oder chronische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das Risiko für den Patienten erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können.