Fase II-studie av SY-3505 hos pasienter med ALK-positiv NSCLC som har sviktet tidligere andregenerasjons ALK TKI

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert til å delta i denne studien:

1. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke (ICF).
2. Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt fremskreden (tumorlesjon kunne ikke spores radikalt ved kirurgi eller stråling som vurdert av etterforskerne) eller metastatisk NSCLC.
3. Tidligere behandlet med minst én andregenerasjons ALK TKI (inkludert umarkedsførte undersøkelsesmedisiner) og bildediagnostikk på sykdomsprogresjon (PD) eller intoleranse overfor toksisitet fra tidligere behandling.

4. Godta å gi friske tumorvevsprøver for å teste positiv for ALK-fusjon (ALK-positiv) av sentrallaboratoriet:

   1. Hvis pasienten faktisk ikke er i stand til å gi friske tumorvevsprøver (f.eks. repunktur har blitt vurdert av etterforskeren til å ha en høyere klinisk risiko) og ikke kan gi arkiverte vevsprøver innen 2 år før første administrasjon, men kan gi ALK-positiv testing rapporter innen 2 år før første administrering (deteksjonsmetoder inkluderer FISH, RT-PCR, IHC [Ventana-metoden] eller NGS, etc.), inkludering eller ikke av pasienten vil bli diskutert og avgjort av utrederen og sponsoren;
   2. Hvis pasienten faktisk ikke er i stand til å gi enten friske tumorvevsprøver (f.eks. repunktur har blitt vurdert av etterforskeren som å ha en høyere klinisk risiko) eller ALK-positive testrapporter innen 2 år før første administrasjon, men kan gi arkivert vev prøver innen 2 år før første administrasjon og bekreftet som ALK-positive av sentrallaboratoriet, inkludering eller ikke av pasienten vil bli diskutert og avgjort av utreder og sponsor.
5. Må ha minst én ekstrakraniell mållesjon som oppfyller RECIST 1.1-kriteriene; For en lesjon som tidligere har fått strålebehandling, kan den kun vurderes som mållesjon når den viser sikker progresjon etter strålebehandling.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2.
7. Estimert forventet levealder ≥ 3 måneder.
8. Tidligere antitumorbehandlingsrelatert AE hadde kommet seg til ≤ grad 1 som definert av NCI-CTCAE v 5.0 før førstegangs administrering (bortsett fra toksisiteter uten sikkerhetsrisiko som bestemt av etterforskeren, slik som alopecia, grad 2 perifer nevrotoksisitet assosiert med tidligere platinabehandling , etc.).

9. Organfunksjonen skal oppfylle følgende krav:

   1. Ingen blodprodukter, hematopoietiske cellevekstfaktorer (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor, erytropoietin) eller andre medisiner mottatt for å korrigere unormal blodrutine minst 2 uker før første administrasjon, og blodrutine: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×109 /L, Blodplater (PLT) ≥100×109/L, Blodplater (Hb) ≥90g/L;
   2. Pankreasfunksjon: Serum total amylase ≤1,5× øvre normalgrense (ULN); Serumlipase ≤1,5×ULN (det er tillatt å inkludere hvis totalt serumamylase>1,5× ULN, men bukspyttkjertelamylasen er i ULN-området);
   3. Leverfunksjon: Total serumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN, aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5×ULN hvis ingen levermetastaser, eller på annen måte TBIL ≤ 3×ULN, ASAT og ALT ≤ 5×ULN.
   4. Nyrefunksjon: Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen).
   5. Koagulasjonsfunksjon: International normalized ratio (INR) og protrombintid (PT) ≤ 1,5×ULN (unntatt for pasienter som får antikoagulasjonsbehandling).
10. Kunne svelge medisiner, følge protokollprosedyrer og overholde krav til oppfølgingsbesøk.
11. Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial gikk med på å bruke effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studiens varighet og i minst 3 måneder etter siste dose med studiemedisin.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert til å delta i denne studien:

1. Pasienter med andre kjente driverendringer enn ALK, slik som EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK, etc. (Hvis ALK-komutasjon eksisterer, kan pasienten diskutere med utrederen for påmelding);
2. Tidligere behandlet med tredjegenerasjons ALK TKI (inkludert markedsførte legemidler som loratinib og umarkedsførte undersøkelsesmedisiner);
3. Historie med allergi mot en hvilken som helst komponent eller hjelpestoff i SY-3505 kapsler;
4. Med andre primære maligniteter, unntatt de som har blitt helbredet og ikke har gjentatt seg innen 2 år før screening, og de som har blitt helbredet for basal- eller plateepitelkarsinom i huden, karsinom in situ i livmorhalsen eller karsinom in situ av bryst ;
5. Tilstedeværelsen av symptomatiske primære CNS-svulster, symptomatiske CNS-metastaser, leptomeningeal karsinomatose eller ubehandlet ryggmargskompresjon. Bortsett fra: Pasienten hadde stabil CNS-sykdom (ingen tegn på progresjon identifisert ved bildediagnostikk i minst 4 uker før første administrasjon, og alle nevrologiske symptomer hadde kommet seg til baseline), ingen tegn på nye eller progressive hjernemetastaser, ingen CNS-kirurgi eller strålebehandling innen 4 uker før første administrasjon, og ingen stereotaktisk radiokirurgi (SRS) innen 2 uker før første administrasjon. Steroidadministrasjonen ble stoppet eller dosen stabilisert innen 2 uker før den første administrasjonen. (Dette unntaket inkluderer ikke kreftmeningitt, som bør utelukkes uavhengig av klinisk stabile tilstander).

6. Følgende symptomer eller sykdommer oppsto før den første administrasjonen og forblir dårlig kontrollert etter optimal behandling:

   1. Systemisk bakteriell, viral eller soppinfeksjon med ukontrollert aktivitet;
   2. Dårlig kontrollert (dårlig kontroll refererer til at effusjonen øker betydelig innen 2 uker etter ekstraksjon, med tydelige symptomer, som krever ytterligere punktering eller annen intervensjon) pleural effusjon, abdominal effusjon eller perikardiell effusjon etter intervensjon (som drenering);
   3. Dårlig kontrollert diabetes (fastende blodsukker ≥11,1 mmol/L og/eller HbA1c ≥ 8 %);
   4. Ukontrollert symptomatisk hypertyreose eller hypotyreose som vurdert av etterforskeren;
   5. Ukontrollerte elektrolyttforstyrrelser (f.eks. hypokalsemi, hypomagnesium, hypokalemi) vurdert av etterforskeren;
   6. Klinisk signifikante gastrointestinale lidelser inkluderte aktiv ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, gastrointestinale sår eller tidligere kirurgiske prosedyrer som i betydelig grad kunne påvirke legemiddelabsorpsjonen, vurdert av etterforskeren.

7. Tilstedeværelse med alvorlige kardiovaskulære sykdommer/abnormiteter som oppfyller ett av følgende kriterier:

   1. Pasienter med korrigert QT-intervall for hjertefrekvens i henhold til Fridericias formel > 470 msek (kvinner) og > 450 msek (menn) i løpet av screeningsperioden (hvis forlenget QTcF mistenkes å være forårsaket av medisiner og ble vurdert som trygt og kontrollerbart av etterforskeren, pasienten kan bli registrert etter medikamentkorreksjon);
   2. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %;
   3. Hjerteinfarkt eller ustabil angina eller klinisk signifikante ukontrollerte arytmier, inkludert bradyarytmi (som type II andregrads hjerteblokk eller tredjegrads hjerteblokk) som kan føre til forlenget QTcF innen 6 måneder før førstegangs administrering;
   4. Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifisering;
   5. Anamnese med dårlig kontrollert hypertensjon, ustabil hypertensjon eller dårlig etterlevelse av antihypertensiv terapi vurdert av utrederen.

8. Tilstedeværelse eller med historie av følgende aktive virusinfeksjon:

   1. Aktiv hepatitt B (HBsAg-positiv og HBV-DNA ≥2×103 IE/mL, pasienter kan inkluderes dersom HBV-DNA-verdien sank til under 2×103 IE/ml etter vanlig antiviral behandling) eller aktiv hepatitt C-virusinfeksjon (HCV) -RNA >ULN på sentral test) ved screening;
   2. HIV-positiv på tidspunktet for screening eller har en kjent historie med andre immunsviktsykdommer;
   3. Historie med organtransplantasjon, hematopoetisk stamcelle- eller benmargstransplantasjon.
9. Tilstedeværelse av andre lungesykdommer som krever systematisk terapi eller er alvorlige, slik som aktiv tuberkulose, interstitiell lungesykdom, etc., som kan påvirke tolkningen av studieresultatene eller sette pasienter i høy risiko i henhold til etterforskerens vurdering;
10. Har brukt potente CYP3A4-hemmere (atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telomycin, troleandomycin, voriconazol, grapefrukt [juice]) eller induktorer (karbamazebutinal, john. s Wort , Rifampicin) innen 2 uker før første administrasjon eller kan ikke stoppes under studien;
11. Følgende antitumorbehandlinger ble administrert før første administrasjon: Mer enn 30 % av benmargsstråling eller omfattende strålebehandling (innen 4 uker før første administrasjon); Palliativ strålebehandling (innen 7 dager før første administrasjon); Behandling med andre antitumormidler (innen 2 uker før første administrasjon eller innen 5 halveringstider etter midlet, avhengig av hva som er lengst), slik som kjemoterapi, målrettet terapi (immunterapi eller andre antistoffbaserte terapier).
12. Større kirurgi (definert som grad ≥3 kirurgi, unntatt plassering av sentralt venekateter, tumorstansebiopsi og plassering av mageslange) eller betydelig traume innen 4 uker før førstegangs administrering, og ble ikke helt frisk.
13. Har deltatt i andre kliniske studier innen 4 uker før den første administrasjonen (Merk: Pasienter som ikke brukte undersøkelsesmedisinen eller undersøkelsesutstyret eller som hadde avbrutt behandling fra andre kliniske studier og kun fulgt opp for overlevelse ble ekskludert) eller planlegger å delta i andre kliniske studier under studiet.
14. Anamnese med alvorlig arteriovenøs trombose (som cerebrovaskulær ulykke [inkludert forbigående iskemisk angrep], dyp venetrombose og lungeemboli) innen 1 år før innledende administrering og har potensial til å øke risikoen i studien som vurdert av etterforskerne, eller en tendens til å blø innen 30 dager før den første administrasjonen, eller en risiko for store gastrointestinale blødninger som bestemt av etterforskerne.
15. Gravid eller ammende kvinne.
16. Andre tilstander som vurderes som uegnet for deltakelse i denne studien, som andre alvorlige akutte eller kroniske sykdommer, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen for pasienten, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene.