Badanie II fazy SY-3505 u pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC, u których poprzednia ALK TKI drugiej generacji zakończyła się niepowodzeniem

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu:

1. Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF).
2. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowany (w ocenie badaczy nie można było radykalnie usunąć zmiany guza za pomocą zabiegu chirurgicznego lub radioterapii) lub NSCLC z przerzutami.
3. Wcześniej leczone co najmniej jednym ALK TKI drugiej generacji (w tym niesprzedanymi lekami badanymi) i obrazowe dowody progresji choroby (PD) lub nietolerancji toksyczności wcześniejszego leczenia.

4. Zgodzić się na dostarczenie świeżych próbek tkanki nowotworowej w celu uzyskania pozytywnego wyniku testu na fuzję ALK (ALK-pozytywna) przez laboratorium centralne:

   1. Jeśli pacjent rzeczywiście nie jest w stanie dostarczyć świeżych próbek tkanki nowotworowej (np. badacz ocenił ponowne nakłucie jako obarczone wyższym ryzykiem klinicznym) i nie może dostarczyć zarchiwizowanych próbek tkanek w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem, ale może zapewnić pozytywny wynik testu ALK zgłoszenia w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem (metody wykrywania obejmują FISH, RT-PCR, IHC [metoda Ventana] lub NGS itp.), włączenie lub nie pacjenta zostanie omówione i decyzja zostanie podjęta przez badacza i sponsora;
   2. Jeśli pacjent rzeczywiście nie jest w stanie dostarczyć świeżych próbek tkanki nowotworowej (np. ponowne nakłucie zostało ocenione przez badacza jako obarczone wyższym ryzykiem klinicznym) lub raportów z badania ALK-dodatniego w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem, ale może dostarczyć zarchiwizowane tkanki próbki w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem i potwierdzone jako ALK-dodatnie przez laboratorium centralne, włączenie lub nie pacjenta zostanie omówione i decyzja zostanie podjęta przez badacza i sponsora.
5. Musi mieć co najmniej jedną docelową zmianę pozaczaszkową, która spełnia kryteria RECIST 1.1; W przypadku zmiany, która została wcześniej poddana radioterapii, można ją ocenić jako zmianę docelową tylko wtedy, gdy wykazuje ona wyraźną progresję po radioterapii.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
7. Szacunkowa długość życia ≥ 3 miesiące.
8. AE związane z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym powróciło do stopnia ≤ 1. zgodnie z definicją NCI-CTCAE v 5.0 przed pierwszym podaniem (z wyjątkiem działań toksycznych, które nie zagrażają bezpieczeństwu, określonych przez badacza, takich jak łysienie, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2. związana z wcześniejszą terapią związkami platyny itp.).

9. Funkcja narządów musi spełniać następujące wymagania:

   1. Brak produktów krwiopochodnych, czynników wzrostu komórek krwiotwórczych (np. czynnika wzrostu kolonii granulocytów, erytropoetyny) lub innych leków przyjmowanych w celu skorygowania nieprawidłowego rutynowego badania krwi co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym podaniem oraz rutynowego badania krwi: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109 /l, płytki krwi (PLT) ≥100×109/l, płytki krwi (Hb) ≥90g/l;
   2. Czynność trzustki: całkowita amylaza w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN); Lipaza w surowicy ≤1,5×GGN (dopuszcza się włączenie, jeśli całkowita amylaza w surowicy >1,5× GGN, ale amylaza trzustkowa mieści się w zakresie GGN);
   3. Czynność wątroby: bilirubina całkowita w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × ULN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub w inny sposób TBIL ≤ 3 × ULN, AST i ALT ≤ 5 × ULN.
   4. Czynność nerek: Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (zgodnie z równaniem Cockcrofta-Gaulta).
   5. Czynność krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe).
10. Być w stanie połykać leki, postępować zgodnie z procedurami protokołu i przestrzegać wymagań wizyt kontrolnych.
11. Pacjentki z potencjałem rozrodczym zgodziły się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu:

1. Pacjenci ze znanymi zmianami kierowców innych niż ALK, takimi jak EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK itp. (Jeśli występuje komutacja ALK, pacjent może omówić z badaczem w celu włączenia);
2. Wcześniej leczony jakimkolwiek lekiem TKI ALK trzeciej generacji (w tym lekami dostępnymi na rynku, takimi jak loratynib i nie sprzedawanymi badanymi lekami);
3. Historia alergii na jakikolwiek składnik lub substancję pomocniczą kapsułek SY-3505;
4. Z innymi pierwotnymi nowotworami złośliwymi, z wyjątkiem tych, które zostały wyleczone i nie nawróciły w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym oraz tych, które zostały wyleczone z raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy lub raka in situ piersi ;
5. Obecność objawowych pierwotnych guzów OUN, objawowych przerzutów do OUN, raka opon mózgowo-rdzeniowych lub nieleczonego ucisku na rdzeń kręgowy. Z wyjątkiem: Pacjent miał stabilną chorobę OUN (brak dowodów na progresję stwierdzoną na podstawie badań obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem, a wszystkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), brak dowodów na nowe lub postępujące przerzuty do mózgu, brak operacji OUN lub radioterapii w ciągu 4 tygodnie przed pierwszym podaniem i nie stosować radiochirurgii stereotaktycznej (SRS) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem. Podawanie sterydów przerwano lub dawkę ustabilizowano w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem. (Ten wyjątek nie obejmuje nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które należy wykluczyć niezależnie od stanu klinicznie stabilnego).

6. Następujące objawy lub choroby wystąpiły przed pierwszym podaniem i pozostają słabo kontrolowane po optymalnym leczeniu:

   1. Ogólnoustrojowe zakażenie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze o niekontrolowanej aktywności;
   2. Źle kontrolowany (słaba kontrola oznacza znaczny wzrost wysięku w ciągu 2 tygodni po ekstrakcji, z wyraźnymi objawami wymagającymi dalszego nakłucia lub innej interwencji) wysięk opłucnowy, wysięk brzuszny lub wysięk osierdziowy po interwencji (takiej jak drenaż);
   3. źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo ≥11,1 mmol/l i/lub HbA1c ≥ 8%);
   4. niekontrolowana objawowa nadczynność lub niedoczynność tarczycy w ocenie badacza;
   5. niekontrolowane zaburzenia elektrolitowe (np. hipokalcemia, hipomagnez, hipokaliemia) w ocenie badacza;
   6. Klinicznie istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe obejmowały czynne wrzodziejące zapalenie jelita grubego, chorobę Leśniowskiego-Crohna, wrzody żołądkowo-jelitowe lub wcześniejsze zabiegi chirurgiczne, które mogły znacząco wpływać na wchłanianie leku w ocenie badacza.

7. Obecność ciężkich chorób/nieprawidłowości sercowo-naczyniowych, spełniająca którekolwiek z poniższych kryteriów:

   1. Pacjenci z skorygowanym odstępem QT dla częstości akcji serca według wzoru Fridericia > 470 ms (kobiety) i > 450 ms (mężczyźni) w okresie przesiewowym pacjent może zostać zapisany po korekcie leków);
   2. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%;
   3. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa lub klinicznie istotne niekontrolowane zaburzenia rytmu, w tym bradyarytmia (taka jak blok serca drugiego stopnia lub blok serca trzeciego stopnia), które mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTcF w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem;
   4. zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA);
   5. Historia źle kontrolowanego nadciśnienia tętniczego, niestabilnego nadciśnienia tętniczego lub nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia hipotensyjnego w ocenie badacza.

8. Obecność lub historia następującej czynnej infekcji wirusowej:

   1. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni i HBV-DNA ≥2×103 IU/ml, pacjenci mogą być włączeni, jeśli wartość HBV-DNA obniżyła się poniżej 2×103 IU/ml po regularnej terapii przeciwwirusowej) lub czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV -RNA > GGN w teście centralnym) podczas skriningu;
   2. nosicieli wirusa HIV w czasie badania przesiewowego lub mają znaną historię innych chorób związanych z niedoborem odporności;
   3. Historia przeszczepu narządu, krwiotwórczych komórek macierzystych lub szpiku kostnego.
9. Obecność innych chorób płuc wymagających systematycznego leczenia lub ciężkich, takich jak czynna gruźlica, śródmiąższowa choroba płuc itp., które mogą wpływać na interpretację wyników badania lub narażać pacjentów na wysokie ryzyko, zgodnie z oceną badacza;
10. stosowali silne inhibitory CYP3A4 (atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telomycyna, troleandomycyna, worykonazol, sok grejpfrutowy) lub induktory (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ziele dziurawca) brzeczka , ryfampicyna) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem lub nie można go przerwać w trakcie badania;
11. Przed pierwszym podaniem zastosowano następujące leczenie przeciwnowotworowe: Ponad 30% naświetlania szpiku kostnego lub intensywna radioterapia (w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem); radioterapia paliatywna (w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem); Leczenie innymi środkami przeciwnowotworowymi (w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem lub w ciągu 5 okresów półtrwania środka, w zależności od tego, który okres jest dłuższy), takie jak chemioterapia, terapia celowana (immunoterapia lub inne terapie oparte na przeciwciałach).
12. Poważny zabieg chirurgiczny (zdefiniowany jako zabieg chirurgiczny stopnia ≥3, z wyłączeniem założenia cewnika do żyły centralnej, biopsji guza i umieszczenia sondy żołądkowej) lub znaczny uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem, po którym nie doszło do pełnego wyzdrowienia.
13. Uczestniczyli w innych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem (Uwaga: pacjenci, którzy nie stosowali badanego leku lub badanego wyrobu medycznego lub którzy przerwali leczenie w ramach innych badań klinicznych i byli obserwowani jedynie pod kątem przeżycia, zostali wykluczeni) lub planują udział w innych badaniach klinicznych w trakcie badania.
14. Ciężka zakrzepica tętniczo-żylna w wywiadzie (taka jak incydent naczyniowo-mózgowy [w tym przemijający napad niedokrwienny], zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w ciągu 1 roku przed pierwszym podaniem i może potencjalnie zwiększać ryzyko w badaniu w ocenie badaczy lub skłonność do krwawień w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem lub ryzyko poważnego krwawienia z przewodu pokarmowego, określone przez badaczy.
15. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią.
16. Inne stany ocenione jako nieodpowiednie do udziału w tym badaniu, takie jak inne poważne ostre lub przewlekłe choroby lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko dla pacjenta lub mogą zakłócać interpretację wyników badania.