Fase II undersøgelse af SY-3505 i patienter med ALK-positiv NSCLC, som har svigtet tidligere andengenerations ALK TKI

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse:

1. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden (tumorlæsion kunne ikke spores radikalt ved kirurgi eller stråling som vurderet af efterforskerne) eller metastatisk NSCLC.
3. Forud behandlet med mindst én andengenerations ALK TKI (inklusive ikke-markedsførte forsøgslægemidler) og billeddiagnostisk tegn på sygdomsprogression (PD) eller intolerance over for tidligere behandlingstoksicitet.

4. Accepter at levere friske tumorvævsprøver for at teste positiv for ALK-fusion (ALK-positiv) af det centrale laboratorium:

   1. Hvis patienten faktisk ikke er i stand til at levere friske tumorvævsprøver (f.eks. er genpunktur blevet vurderet af investigator som havende en højere klinisk risiko) og ikke kan levere arkiverede vævsprøver inden for 2 år før den første administration, men kan give ALK-positiv testning rapporter inden for 2 år før den første administration (detektionsmetoder omfatter FISH, RT-PCR, IHC [Ventana-metoden] eller NGS osv.), inklusion eller ej af patienten vil blive diskuteret og besluttet af investigator og sponsor;
   2. Hvis patienten faktisk ikke er i stand til at levere enten friske tumorvævsprøver (f.eks. er genpunktur blevet vurderet af investigator som havende en højere klinisk risiko) eller ALK-positive testrapporter inden for 2 år før den første administration, men kan give arkiveret væv prøver inden for 2 år før den første administration og bekræftet som ALK-positive af centrallaboratoriet, inklusion eller ej af patienten vil blive diskuteret og besluttet af investigator og sponsor.
5. Skal have mindst én ekstrakraniel mållæsion, der opfylder RECIST 1.1-kriterierne; For en læsion, der tidligere har modtaget strålebehandling, kan den kun vurderes som en mållæsion, når den viser sikker progression efter strålebehandling.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2.
7. Estimeret forventet levetid ≥ 3 måneder.
8. Tidligere antitumorbehandlingsrelateret AE var restitueret til ≤ Grad 1 som defineret af NCI-CTCAE v 5.0 før indledende administration (bortset fra toksiciteter uden sikkerhedsrisiko som bestemt af investigator, såsom alopeci, grad 2 perifer neurotoksicitet forbundet med tidligere platinbehandling , etc.).

9. Organfunktionen skal opfylde følgende krav:

   1. Ingen blodprodukter, hæmatopoietiske cellevækstfaktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, erythropoietin) eller anden medicin modtaget for at korrigere unormal blodrutine mindst 2 uger før indledende administration, og blodrutine: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109 /L, Blodplader (PLT) ≥100x109/L, Blodplader (Hb) ≥90g/L;
   2. Pancreasfunktion: Serum total amylase ≤1,5× øvre normalgrænse (ULN); Serumlipase ≤1,5×ULN (det er tilladt at inkludere, hvis total serumamylase>1,5× ULN, men pancreas amylase er i ULN-området);
   3. Leverfunktion: Total serumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN, aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5×ULN hvis ingen levermetastaser, eller på anden måde TBIL ≤ 3×ULN, ASAT og ALT ≤ 5×ULN.
   4. Nyrefunktion: Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ifølge Cockcroft-Gault-ligningen).
   5. Koagulationsfunktion: International normaliseret ratio (INR) og protrombintid (PT) ≤ 1,5×ULN (undtagen for patienter, der får antikoagulantbehandling).
10. Være i stand til at sluge medicin, følge protokolprocedurer og overholde krav til opfølgende besøg.
11. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale indvilligede i at bruge effektiv præventionsmetode gennem hele undersøgelsens varighed og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke berettiget til at deltage i denne undersøgelse:

1. Patienter med andre kendte driverændringer end ALK, såsom EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK osv. (Hvis ALK-kommutation eksisterer, kan patienten diskutere med investigator om tilmelding);
2. Tidligere behandlet med tredjegenerations ALK TKI (inklusive markedsførte lægemidler såsom loratinib og umarkedsførte forsøgslægemidler);
3. Anamnese med allergi over for enhver komponent eller hjælpestof i SY-3505 kapsler;
4. Med andre primære maligniteter, undtagen dem, der er blevet helbredt og ikke er gentaget inden for 2 år før screening, og dem, der er blevet helbredt for basal- eller planocellulært karcinom i huden, carcinom in situ i livmoderhalsen eller karcinom in situ i brystet ;
5. Tilstedeværelsen af ​​symptomatiske primære CNS-tumorer, symptomatiske CNS-metastaser, leptomeningeal carcinomatose eller ubehandlet rygmarvskompression. Bortset fra: Patienten havde stabil CNS-sygdom (ingen tegn på progression identificeret ved billeddiagnostik i mindst 4 uger før indledende administration, og alle neurologiske symptomer var kommet tilbage til baseline), ingen tegn på nye eller progressive hjernemetastaser, ingen CNS-kirurgi eller strålebehandling inden for 4 uger før indledende administration, og ingen stereotaktisk radiokirurgi (SRS) inden for 2 uger før indledende administration. Steroidadministration blev stoppet eller dosis stabiliseret inden for 2 uger før den første administration. (Denne undtagelse omfatter ikke kræftmeningitis, som bør udelukkes uanset klinisk stabile tilstande).

6. Følgende symptomer eller sygdomme opstod før indledende administration og forbliver dårligt kontrolleret efter optimal behandling:

   1. Systemisk bakteriel, viral eller svampeinfektion med ukontrolleret aktivitet;
   2. Dårligt kontrolleret (dårlig kontrol henviser til, at effusionen stiger signifikant inden for 2 uger efter ekstraktion, med tydelige symptomer, der kræver yderligere punktering eller anden intervention) pleural effusion, abdominal effusion eller perikardiel effusion efter intervention (såsom dræning);
   3. Dårligt kontrolleret diabetes (fastende blodsukker ≥11,1 mmol/L og/eller HbA1c ≥ 8%);
   4. Ukontrolleret symptomatisk hyperthyroidisme eller hypothyroidisme som vurderet af investigator;
   5. Ukontrollerede elektrolytforstyrrelser (f.eks. hypocalcæmi, hypomagnesium, hypokaliæmi) som vurderet af investigator;
   6. Klinisk signifikante gastrointestinale lidelser omfattede aktiv colitis ulcerosa, Crohns sygdom, mavesår eller tidligere kirurgiske procedurer, der kunne påvirke lægemiddelabsorptionen væsentligt, som vurderet af investigator.

7. Tilstedeværelse med alvorlige kardiovaskulære sygdomme/abnormiteter, der opfylder et af følgende kriterier:

   1. Patienter med korrigeret QT-interval for hjertefrekvens i henhold til Fridericias formel > 470 msek (hun) og > 450 msek (mænd) i løbet af screeningsperioden (hvis forlænget QTcF er mistænkt for at være forårsaget af medicin og blev vurderet som sikkert og kontrollerbart af investigator, patienten kan tilmeldes efter lægemiddelkorrektion);
   2. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;
   3. Myokardieinfarkt eller ustabil angina eller klinisk signifikante ukontrollerede arytmier, herunder bradyarytmi (såsom type II andengrads hjerteblok eller tredjegrads hjerteblokade), der kan føre til forlænget QTcF inden for 6 måneder før indledende administration;
   4. Klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifikation;
   5. Anamnese med dårligt kontrolleret hypertension, ustabil hypertension eller dårlig compliance med antihypertensiv behandling som vurderet af investigator.

8. Tilstedeværelse eller med historie af følgende aktive virusinfektion:

   1. Aktiv hepatitis B (HBsAg-positiv og HBV-DNA ≥2×103 IE/mL, patienter kunne inkluderes, hvis HBV-DNA-værdien faldt til under 2×103 IE/mL efter almindelig antiviral behandling) eller aktiv hepatitis C-virusinfektion (HCV) -RNA >ULN på central test) ved screening;
   2. HIV-positiv på tidspunktet for screening eller har en kendt historie med andre immundefektsygdomme;
   3. Anamnese med organtransplantation, hæmatopoietisk stamcelle- eller knoglemarvstransplantation.
9. Tilstedeværelse af andre lungesygdomme, der kræver systematisk behandling eller er alvorlige, såsom aktiv tuberkulose, interstitiel lungesygdom osv., der kan påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne eller sætte patienter i høj risiko ifølge investigatorens vurdering;
10. Har brugt potente CYP3A4-hæmmere (atazanavir, clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telomycin, troleandomycin, voriconazol, grapefrugt [juice]) eller inducere (carbamazebutinal, John. s Wort , Rifampicin) inden for 2 uger før indledende administration eller kan ikke stoppes under undersøgelsen;
11. Følgende antitumorbehandlinger blev administreret før indledende administration: Mere end 30 % af knoglemarvsstråling eller omfattende strålebehandling (inden for 4 uger før indledende administration); Palliativ strålebehandling (inden for 7 dage før indledende administration); Behandling med andre antitumormidler (inden for 2 uger før indledende administration eller inden for 5 halveringstider af midlet, alt efter hvad der er længst), såsom kemoterapi, målrettet terapi (immunterapi eller andre antistofbaserede terapier).
12. Større kirurgi (defineret som grad ≥3 kirurgi, ekskl. centralt venekateterplacering, tumorstansebiopsi og mavesondeplacering) eller signifikant traume inden for 4 uger før indledende administration, og kom sig ikke helt.
13. Har deltaget i andre kliniske undersøgelser inden for 4 uger før indledende administration (Bemærk: Patienter, der ikke brugte forsøgslægemidlet eller forsøgsmedicinsk udstyr, eller som havde afbrudt behandling fra andre kliniske undersøgelser og kun fulgt op for overlevelse, blev udelukket) eller planlægger at deltage i andre kliniske studier under studiet.
14. Anamnese med svær arteriovenøs trombose (såsom cerebrovaskulær ulykke [inklusive forbigående iskæmisk anfald], dyb venetrombose og lungeemboli) inden for 1 år før indledende administration og har potentiale til at øge risikoen i undersøgelsen som vurderet af efterforskerne, eller en tendens til at bløde inden for 30 dage før indledende administration, eller en risiko for større gastrointestinal blødning som bestemt af efterforskerne.
15. Gravid eller ammende kvinde.
16. Andre tilstande, der vurderes uegnede til deltagelse i denne undersøgelse, såsom andre alvorlige akutte eller kroniske sygdomme eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen for patienten eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne.