Studie fáze II SY-3505 u pacientů s ALK-pozitivním NSCLC, kteří selhali předchozí ALK TKI druhé generace

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria, aby se mohli zúčastnit této studie:

1. Věk ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý (nádorová léze nemohla být radikálně ovlivněna operací nebo ozařováním, jak bylo hodnoceno výzkumnými pracovníky) nebo metastatický NSCLC.
3. Předchozí léčba alespoň jednou ALK TKI druhé generace (včetně nekomerčně dostupných léčivých přípravků) a zobrazovací důkaz progrese onemocnění (PD) nebo nesnášenlivost toxicity předchozí léčby.

4. Souhlaste s poskytnutím čerstvých vzorků nádorové tkáně k pozitivnímu testování na ALK fúzi (ALK-pozitivní) centrální laboratoří:

   1. Pokud pacient skutečně není schopen poskytnout čerstvé vzorky nádorové tkáně (např. repunkce byla hodnocena zkoušejícím jako s vyšším klinickým rizikem) a nemůže poskytnout archivované vzorky tkáně během 2 let před prvním podáním, ale může poskytnout ALK-pozitivní testování zprávy do 2 let před prvním podáním (metody detekce zahrnují FISH, RT-PCR, IHC [Ventana metoda] nebo NGS atd.), zařazení či nezařazení pacienta projedná a rozhodne zkoušející a zadavatel;
   2. Pokud pacient skutečně není schopen poskytnout buď čerstvé vzorky nádorové tkáně (např. repunkce byla zkoušejícím posouzena jako s vyšším klinickým rizikem), nebo zprávy o ALK-pozitivním testování během 2 let před prvním podáním, ale může poskytnout archivovanou tkáň vzorky do 2 let před prvním podáním a potvrzené jako ALK-pozitivní centrální laboratoří, zařazení či nezařazení pacienta projedná a rozhodne zkoušející a zadavatel.
5. Musí mít alespoň jednu extrakraniální cílovou lézi, která splňuje kritéria RECIST 1.1; U léze, která již dříve podstoupila radioterapii, může být hodnocena jako cílová léze pouze tehdy, když po radioterapii vykazuje definitivní progresi.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
7. Odhadovaná délka života ≥ 3 měsíce.
8. AE související s předchozí protinádorovou léčbou se před úvodním podáním vrátila na ≤ 1. stupeň, jak je definováno NCI-CTCAE v 5.0 (s výjimkou toxicit bez bezpečnostního rizika, jak bylo stanoveno zkoušejícím, jako je alopecie, periferní neurotoxicita 2. stupně spojená s předchozí léčbou platinou , atd.).

9. Funkce orgánu musí splňovat následující požadavky:

   1. Žádné krevní produkty, růstové faktory hematopoetických buněk (např. faktor stimulující kolonie granulocytů, erytropoetin) nebo jiné léky k nápravě abnormální krevní rutiny nejméně 2 týdny před prvním podáním a krevní rutina: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109 /L, krevní destičky (PLT) ≥100×109/L, krevní destičky (Hb) ≥90g/l;
   2. Funkce pankreatu: Celková amyláza v séru ≤1,5× horní hranice normálu (ULN); Sérová lipáza ≤1,5×ULN (je povoleno zahrnout, pokud celková amyláza v séru >1,5× ULN, ale pankreatická amyláza je v rozmezí ULN);
   3. Jaterní funkce: Celkový sérový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN, aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5×ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo jinak TBIL ≤ 3×ULN, AST a ALT ≤ 5×ULN.
   4. Renální funkce: Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (podle Cockcroft-Gaultovy rovnice).
   5. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a protrombinový čas (PT) ≤ 1,5×ULN (kromě pacientů užívajících antikoagulační léčbu).
10. Být schopen polykat léky, dodržovat protokolární postupy a dodržovat požadavky na následnou návštěvu.
11. Pacientky s reprodukčním potenciálem souhlasily s používáním účinné metody antikoncepce po celou dobu trvání studie a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce studované medikace.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, nejsou způsobilí k účasti v této studii:

1. Pacienti se známými změnami řidiče jinými než ALK, jako je EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK atd. (Pokud existuje ko-mutace ALK, pacient může diskutovat s vyšetřujícím o zařazení);
2. předchozí léčba jakýmkoliv ALK TKI třetí generace (včetně komerčně dostupných léků, jako je loratinib, a neprodejných zkoumaných léků);
3. Historie alergie na jakoukoli složku nebo pomocnou látku tobolek SY-3505;
4. S jinými primárními malignitami, s výjimkou těch, které byly vyléčeny a nerecidivovaly během 2 let před screeningem, a těch, které byly vyléčeny bazaliomem nebo spinocelulárním karcinomem kůže, karcinomem in situ děložního čípku nebo karcinomem in situ prsu ;
5. Přítomnost symptomatických primárních nádorů CNS, symptomatické metastázy CNS, leptomeningeální karcinomatóza nebo neléčená komprese míchy. Kromě: Pacient měl stabilní onemocnění CNS (žádné známky progrese identifikované zobrazením po dobu nejméně 4 týdnů před prvním podáním a všechny neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu), žádné známky nových nebo progresivních mozkových metastáz, žádná operace CNS nebo radioterapie 4 týdny před počátečním podáním a bez stereotaktické radiochirurgie (SRS) během 2 týdnů před počátečním podáním. Podávání steroidů bylo zastaveno nebo se dávka stabilizovala během 2 týdnů před počátečním podáním. (Tato výjimka nezahrnuje rakovinnou meningitidu, která by měla být vyloučena bez ohledu na klinicky stabilní stavy).

6. Následující příznaky nebo onemocnění se vyskytly před prvním podáním a po optimální léčbě zůstávají špatně kontrolovány:

   1. Systémová bakteriální, virová nebo plísňová infekce s nekontrolovanou aktivitou;
   2. Špatně kontrolovaná (špatná kontrola znamená, že se výpotek významně zvyšuje do 2 týdnů po extrakci, se zjevnými příznaky vyžadujícími další punkci nebo jiný zásah) pleurální výpotek, abdominální výpotek nebo perikardiální výpotek po intervenci (jako je drenáž);
   3. Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno ≥ 11,1 mmol/l a/nebo HbA1c ≥ 8 %);
   4. nekontrolovaná symptomatická hypertyreóza nebo hypotyreóza podle hodnocení zkoušejícího;
   5. nekontrolované poruchy elektrolytů (např. hypokalcémie, hypomagnesium, hypokalemie) podle hodnocení zkoušejícího;
   6. Klinicky významné gastrointestinální poruchy zahrnovaly aktivní ulcerózní kolitidu, Crohnovu chorobu, gastrointestinální vředy nebo předchozí chirurgické zákroky, které mohly významně ovlivnit absorpci léčiva, jak bylo hodnoceno zkoušejícím.

7. Přítomnost se závažnými kardiovaskulárními onemocněními/abnormality, splňující kterékoli z následujících kritérií:

   1. Pacienti s korigovaným QT intervalem pro srdeční frekvenci podle Fridericiina vzorce > 470 ms (ženy) a > 450 ms (muži) během období screeningu (pokud bylo podezření na prodloužené QTcF způsobené medikací a bylo zkoušejícím hodnoceno jako bezpečné a kontrolovatelné, pacient může být zařazen po korekci lékem);
   2. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %;
   3. Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris nebo klinicky významné nekontrolované arytmie, včetně bradyarytmie (jako je srdeční blok II. stupně nebo srdeční blok III. stupně), které mohou vést k prodloužení QTcF během 6 měsíců před prvním podáním;
   4. městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA);
   5. Anamnéza nedostatečně kontrolované hypertenze, nestabilní hypertenze nebo špatná kompliance s antihypertenzní terapií podle hodnocení zkoušejícího.

8. Přítomnost nebo anamnéza následující aktivní virové infekce:

   1. Aktivní hepatitida B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA ≥2×103 IU/ml, pacienti mohou být zahrnuti, pokud se hodnota HBV-DNA po pravidelné antivirové léčbě snížila pod 2×103 IU/ml) nebo aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV -RNA >ULN na centrálním testu) při screeningu;
   2. HIV pozitivní v době screeningu nebo mají známou anamnézu jiných imunodeficitních onemocnění;
   3. Transplantace orgánů, transplantace krvetvorných buněk nebo transplantace kostní dřeně v anamnéze.
9. přítomnost jiných plicních onemocnění, která vyžadují systematickou léčbu nebo jsou závažná, jako je aktivní tuberkulóza, intersticiální plicní onemocnění atd., která mohou ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo vystavit pacienty vysokému riziku podle úsudku zkoušejícího;
10. Užívali jste silné inhibitory CYP3A4 (atazanavir, klarithromycin, Indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telomycin, troleandomycin, vorikonazol, grapefruit [džus]) nebo induktory (st t Rifampicin) během 2 týdnů před počátečním podáním nebo jej nelze během studie přerušit;
11. Před počátečním podáním byly podány následující protinádorové léčby: Více než 30 % ozařování kostní dřeně nebo rozsáhlá radioterapie (během 4 týdnů před počátečním podáním); Paliativní radioterapie (do 7 dnů před prvním podáním); Léčba jinými protinádorovými látkami (do 2 týdnů před počátečním podáním nebo do 5 poločasů rozpadu látky, podle toho, co je delší), jako je chemoterapie, cílená terapie (imunoterapie nebo jiné terapie založené na protilátkách).
12. Velký chirurgický zákrok (definovaný jako operace stupně ≥3, s výjimkou zavedení centrálního žilního katétru, biopsie tumoru punch biopsie a zavedení žaludeční sondy) nebo významné trauma během 4 týdnů před počátečním podáním a nedošlo k úplnému zotavení.
13. Účastnili se jiných klinických studií během 4 týdnů před prvním podáním (Poznámka: Pacienti, kteří neužívali hodnocený lék nebo hodnocený zdravotnický prostředek nebo kteří přerušili léčbu z jiných klinických studií a sledovali pouze kvůli přežití, byli vyloučeni) nebo plánují účast v dalších klinických studiích během studie.
14. Závažná arteriovenózní trombóza (jako je cerebrovaskulární příhoda [včetně tranzitorní ischemické ataky], hluboká žilní trombóza a plicní embolie) v anamnéze během 1 roku před prvním podáním a má potenciál zvýšit riziko ve studii, jak bylo hodnoceno zkoušejícími, nebo sklon ke krvácení během 30 dnů před prvním podáním nebo riziko velkého gastrointestinálního krvácení, jak určili zkoušející.
15. Těhotná nebo kojící žena.
16. Jiné stavy, které byly hodnoceny jako nevhodné pro účast v této studii, jako jsou jiná závažná akutní nebo chronická onemocnění nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko pro pacienta nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie.