BL-B01D1 + SI-B003 在不可切除的局部晚期或复发性转移性 HER2 阴性乳腺癌患者中的研究

纳入标准：

1. 自愿签署知情同意书并遵循方案要求。
2. 年龄：≥18周岁且≤75周岁。
3. 预计生存时间≥3个月。
4. ECOG 0 或 1。
5. 经病理学和/或细胞学确诊的患者，标准治疗失败，或无法获得标准治疗的患者。 后路术后不可切除的局部晚期或复发性转移性 HER2 阴性乳腺癌患者。
6. 同意提供2年内原发或转移部位的存档肿瘤组织标本（未染色切片（防滑））。 10至12个手术标本（4-5μm厚）或新鲜组织样本，如果受试者无法提供2年内的肿瘤组织样本，可以与申办者沟通，如果满足其他纳入标准，则允许入组调查员评估。
7. 根据 RECIST v1.1 定义，必须至少有一个可测量的病变；因此，我们可以说，只有在输入放射治疗可测量病灶后病灶出现明确的疾病进展时，我们才将放射治疗治疗的病灶纳入其中。

8. 筛选前14天内不允许输血、使用任何细胞生长因子和/或在存在血小板药物的情况下输血，器官功能水平必须满足以下标准：

   1. 血常规：血红蛋白（HGB）≥90g/L；中性粒细胞绝对计数（NEUT）≥1.5×10 9 /L；血小板计数（PLT）≥90×10 9 /L；
   2. 肾功能：肌酐（Cr）≤1.5 ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min（根据Cockcroft和Gault公式）；
   3. 肝功能：所有患者总胆红素（TBIL≤1.5 ULN）、丙氨酸转氨酶（ALT）和门冬氨酸转氨酶（AST）≤2.5 ULN，肝转移患者AST和ALT≤5.0 ULN；
   4. 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5ULN；
   5. 无严重心功能不全且左心室射血分数≥50%；
   6. 蛋白尿≤2+或≤1000mg/24h。
9. 既往抗肿瘤治疗的毒性已恢复至NCI-CTCAE v5.0（研究者评审）定义的1级或更低，担心ALP升高、高尿酸血症、高血糖等无症状实验室异常，研究者判断毒性无安全风险，如脱发、2级周围神经毒性、或血红蛋白降低但≥90g/L除外）。
10. 对于可能生育明确孩子的绝经前妇女，应在开始治疗后 7 天内进行妊娠试验，或者尿妊娠试验必须呈阴性且必须是非哺乳期；所有入组患者均应在整个治疗周内、治疗结束时和治疗结束后6个月内采取充分的屏障避孕措施。

排除标准：

1. 已接受拓扑异构酶 I 抑制剂（喜树碱）作为小分子毒素的 ADC 药物。
2. 第一次给药前接受化疗或化疗4周内或5个半衰期（以较短者为准）物理治疗、免疫治疗、根治性放疗、大手术（研究者的定义）、靶向治疗（包括次要的分子酪氨酸激酶抑制剂）和其他治疗抗肿瘤治疗；首次给药前2周内口服氟尿嘧啶药物如S-1、卡铂依西他滨或姑息性放疗。
3. 首次使用研究药物前14天内使用过免疫调节药物：包括但不限于胸腺素、白介素-2、干扰素等。
4. 全身皮质类固醇（> 10mg/天泼尼松，或等量的其他皮质类固醇）；吸入或局部施用激素，或因肾上腺功能不全而接受生理学替代剂量的激素治疗均被排除。
5. 接受免疫治疗的≥3级irAE或≥2级免疫相关性心肌炎的患者被排除。

6. 有严重心脑血管疾病史，包括但不限于：

   1. 严重心律或传导异常，如室性心律失常或需要临床干预的Ⅲ级心房心室传导阻滞；
   2. 静息时 QT 间期延长（男性 QTc > 450 毫秒，女性 QTc > 470 毫秒）；
   3. 心肌梗死、不稳定心绞痛、心脏血管成形术、或首次给药前6个月内支架植入、冠状动脉/外周动脉搭桥术、纽约心脏协会定义的III或IV级充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
7. 活动性自身免疫性疾病和炎症性疾病，如系统性红斑狼疮、需要全身治疗的银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病和桥本甲状腺炎，I型糖尿病除外，只能通过替代疗法控制的甲状腺功能减退症，不需要全身治疗的皮肤病全身治疗（例如白癜风、银屑、头皮屑）。
8. 首次给药前 3 年内进展或需要治疗的其他恶性肿瘤，例如以下外部恶性肿瘤：皮肤根治性基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或根治性原位癌。
9. 需要类固醇治疗的（非感染性）间质性肺疾病（ILD）/肺部炎症的病史或当前病史患有 ILD/肺部炎症的患者，或在筛查时无法通过影像学排除的疑似 ILD/肺部炎症。

10. 在开始研究治疗之前，有：

    1. 糖尿病控制不佳（空腹血糖≥13.3 mmol/L）
    2. 高血压控制不佳（收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg）
    3. 有高血压危象或高血压脑病史。
11. 6个月内出现不稳定的深静脉血栓、动脉血栓、肺栓塞，需要医疗干预后再筛查栓塞等血栓事件；排除输注相关血栓形成。

12. 患有中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎（脑膜转移）的患者。 接受过脑转移治疗（放疗或手术）的患者；在首次给药前28天停止放疗或手术的稳定脑转移患者符合资格。 患有癌性脑膜炎（脑膜转移）的患者即使经过治疗并判断病情稳定，也被排除在外。 稳定性定义为满足以下四个标准：

    1. 在使用或不使用抗癫痫药物的情况下，无癫痫发作状态持续 > 12 周；
    2. 不需要皮质类固醇；
    3. 连续两次 MRI 扫描（至少间隔 4 周）稳定；
    4. 治疗后1个月以上稳定且无症状。
13. 胸腔积液、心包积液或腹水有临床症状或需要反复引流的患者。
14. BL-B01D1敏感患者对重组人源化抗体或人鼠嵌合抗体或任何赋形剂有过敏史。
15. 既往接受过器官移植或同种异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）。
16. 人类免疫缺陷病毒抗体（HIVAb）阳性、活动性结核病或活动性丙型肝炎病毒感染（HCV抗体阳性且HCV-RNA>检测下限）。
17. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且 HBV DNA > 500IU/ml 或 2000 拷贝/ml 的 HBV 感染患者应按照当地治疗指南接受抗病毒治疗，并愿意参加研究 所有患者在整个期间均接受过抗病毒治疗。
18. 需要全身治疗的活动性感染，如重症肺炎、菌血症、败血症等。
19. 首次给药前4周内（从最后一次给药时间计算）曾参加过另一项临床试验。
20. 有精神药物滥用史且无法戒烟或精神障碍者。
21. 研究者认为不适宜参加试验的其他情形。