Um estudo de BL-B01D1 + SI-B003 em pacientes com câncer de mama HER2-negativo metastático irressecável, localmente avançado ou recorrente

Critério de inclusão:

1. Assine voluntariamente o consentimento informado e siga os requisitos do protocolo.
2. Idade: ≥18 anos e ≤75 anos.
3. Tempo de sobrevivência esperado ≥3 meses.
4. ECOG 0 ou 1.
5. Pacientes confirmados patologicamente e/ou citologicamente que falharam no tratamento padrão ou não têm acesso ao tratamento padrão Pacientes com câncer de mama HER2-negativo metastático irressecável, localmente avançado ou recorrente após linha posterior.
6. Concordar em fornecer amostras de tecido tumoral arquivadas (seções não coradas (antiderrapantes)) de locais primários ou metastáticos dentro de 2 anos. 10 a 12 amostras cirúrgicas (4-5 μm de espessura) ou amostras de tecido fresco, se o sujeito não puder fornecê-las por 2 anos, amostras de tecido tumoral de dentro, podem ser comunicadas ao patrocinador se outros critérios de inclusão forem atendidos, a inscrição foi permitida após avaliação do investigador.
7. Deve ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com a definição RECIST v1.1; Então, digamos que fizemos isso antes de as lesões tratadas com radioterapia serem incluídas apenas se houvesse progressão definitiva da doença na lesão após a inserção das lesões mensuráveis ​​​​pela radioterapia.

8. Transfusões de sangue, uso de quaisquer fatores de crescimento celular e/ou transfusões de sangue não foram permitidas nos 14 dias anteriores à triagem. Na presença de um medicamento plaquetário, o nível de função do órgão deve atender aos seguintes critérios:

   1. Rotina sanguínea: hemoglobina (HGB) ≥ 90g/L; Contagem absoluta de neutrófilos (NEUT) ≥ 1,5× 10 9 /L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 90× 10 9 /L;
   2. Função renal: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​LSN, ou depuração de creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault);
   3. Função hepática: bilirrubina total (TBIL≤1,5 LSN), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) foi ≤2,5 LSN em todos os pacientes, e AST e ALT foram ≤ em pacientes com metástase hepática 5,0 LSN;
   4. Função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤1,5ULN;
   5. sem disfunção cardíaca grave com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%;
   6. proteinúria ≤2+ ou ≤1000mg/24h.
9. A toxicidade da terapia antineoplásica anterior retornou ao grau 1 ou menos, conforme definido pelas preocupações do NCI-CTCAE v5.0 (revisão do investigador) sobre anormalidades laboratoriais assintomáticas, como ALP elevada, hiperuricemia, hiperglicemia, etc., e a toxicidade dos investigadores sem risco de segurança foi julgada , como alopecia, neurotoxicidade periférica de grau 2 ou diminuição da hemoglobina, mas ≥90g/L, exceto).
10. Um teste de gravidez deve ser realizado dentro de 7 dias após o início do tratamento para mulheres na pré-menopausa que provavelmente terão filhos claros ou os testes de gravidez na urina devem ser negativos e não lactantes; Todos os pacientes inscritos devem ser tomados durante toda a semana de tratamento. Medidas anticoncepcionais de barreira adequadas foram tomadas no final do tratamento e 6 meses após o final do tratamento.

Critério de exclusão:

1. Medicamentos ADC que receberam inibidores da topoisomerase I (camptotecinas) como toxinas de moléculas pequenas.
2. Administração de quimioterapia ou quimioterapia dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose (fisioterapia, imunoterapia, radioterapia definitiva, cirurgia de grande porte (definição do investigador), terapia direcionada (incluindo inibidores moleculares de tirosina quinase menores) e outros terapia antitumoral; Medicamentos orais de fluorouracila, como S-1, carboplatina ecitabina ou radioterapia paliativa 2 semanas antes da primeira dose.
3. Uso de medicamentos imunomoduladores dentro de 14 dias antes do primeiro uso do medicamento em estudo: incluindo, mas não se limitando a timosina, interleucina-2, interferon, etc.
4. Corticosteroides sistêmicos (> 10mg/dia de prednisona, ou outros corticoides em quantidades equivalentes); Administração inalatória ou tópica de hormônios, ou fisiologia recebida para insuficiência adrenal, doses alternativas de terapia hormonal foram excluídas.
5. Foram excluídos pacientes com irAE grau ≥3 ou miocardite imunomediada de grau ≥2 que receberam imunoterapia.

6. História de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, mas não se limitando a:

   1. anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmias ventriculares ou átrios grau III que requerem intervenção clínica Bloqueio ventricular;
   2. intervalo QT prolongado em repouso (QTc > 450 mseg em homens ou QTc > 470 mseg em mulheres);
   3. infarto do miocárdio, angina instável, angioplastia cardíaca ou dentro de 6 meses antes da primeira dose Implante de stent, cirurgia de revascularização do miocárdio / artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva de classe III ou IV definida pela New York Heart Association, acidente cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório.
7. Doenças autoimunes ativas e doenças inflamatórias, como lúpus eritematoso sistêmico, prata que requer tratamento sistêmico, dandruptite, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal e tireoidite de Hashimoto, exceto diabetes tipo I, hipotireoidismo que pode ser controlado apenas por terapia de reposição, doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo, prata) Caspa).
8. Outras doenças malignas que progrediram ou necessitaram de tratamento nos 3 anos anteriores à primeira dose, tais como as seguintes externas: carcinoma basocelular radical da pele, carcinoma espinocelular da pele e/ou carcinoma radical in situ.
9. História ou história atual de doença pulmonar intersticial (DPI)/inflamação pulmonar (não infecciosa) que requer terapia com esteróides em pacientes com DPI/inflamação pulmonar ou suspeita de DPI/inflamação pulmonar que não pode ser excluída por exames de imagem no momento da triagem.

10. Antes de iniciar o tratamento do estudo, existem:

    1. Diabetes mal controlado (glicemia em jejum ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg)
    3. História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
11. Trombose venosa profunda instável, trombose arterial e embolia pulmonar que requer intervenção médica dentro de 6 meses antes da triagem de eventos trombóticos, como plug; A trombose relacionada à infusão foi excluída.

12. Pacientes com metástases no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa (metástases meníngeas). Pacientes que receberam tratamento para metástases cerebrais (radioterapia ou cirurgia; pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​que interromperam a radioterapia ou cirurgia 28 dias antes da primeira dose eram elegíveis. Pacientes com meningite cancerosa (metástase meníngea) foram excluídos mesmo que tivessem sido tratados e considerados estáveis. A estabilidade é definida como o atendimento aos quatro critérios a seguir:

    1. estado livre de crises por > 12 semanas com ou sem medicação antiepiléptica;
    2. não há necessidade de corticosteróides;
    3. estável em duas ressonâncias magnéticas consecutivas (com pelo menos 4 semanas de intervalo);
    4. estável e assintomático por mais de um mês após o tratamento.
13. Pacientes com derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite com sintomas clínicos ou necessitando de drenagem repetida.
14. História alérgica a anticorpo humanizado recombinante ou anticorpo quimérico humano-camundongo ou qualquer excipiente de pacientes sensíveis a BL-B01D1.
15. Transplante prévio de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (Allo-HSCT).
16. Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIVAb) positivo, tuberculose ativa ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C (anticorpo HCV positivo e HCV-RNA > limite inferior de detecção).
17. Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e DNA do VHB > 500 UI/ml ou 2.000 cópias/ml. Pacientes com infecção pelo VHB devem receber tratamento antiviral de acordo com as diretrizes locais de tratamento e estar dispostos a participar do estudo, todos os pacientes receberam terapia antiviral durante todo o período .
18. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico, como pneumonia grave, bacteremia, sepse, etc.
19. Ter participado em outro ensaio clínico 4 semanas antes da primeira dose (calculado a partir do momento da última dose).
20. Pessoas com histórico de abuso de drogas psicotrópicas e incapacidade de parar ou transtornos mentais.
21. Quaisquer outras circunstâncias que o investigador considerou inadequadas para a participação no estudo.