Un estudio de BL-B01D1 + SI-B003 en pacientes con cáncer de mama HER2 negativo metastásico irresecable, localmente avanzado o recurrente

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el consentimiento informado y seguir los requisitos del protocolo.
2. Edad: ≥18 años y ≤75 años.
3. Tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses.
4. ECOG 0 o 1.
5. Pacientes confirmados patológicamente y/o citológicamente que no han respondido al tratamiento estándar o no tienen acceso al tratamiento estándar. Pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 negativo, irresecable, localmente avanzado o recurrente, después de la línea posterior.
6. Acepte proporcionar muestras de tejido tumoral archivadas (secciones sin teñir (antideslizantes)) de sitios primarios o metastásicos en un plazo de 2 años. Se pueden comunicar con el patrocinador de 10 a 12 muestras quirúrgicas (de 4 a 5 μm de espesor) o muestras de tejido fresco si el sujeto no puede proporcionarlas durante 2 años. Las muestras de tejido tumoral internas se pueden comunicar con el patrocinador si se cumplen otros criterios de inclusión; la inscripción se permitió después valoración del investigador.
7. Debe tener al menos una lesión mensurable según la definición RECIST v1.1; Entonces, digamos que hemos hecho esto antes de que las lesiones tratadas con radioterapia se incluyeran solo si había una progresión definitiva de la enfermedad en la lesión después de que se ingresaran las lesiones medibles con radioterapia.

8. No se permitieron transfusiones de sangre, el uso de factores de crecimiento celular y/o transfusiones de sangre dentro de los 14 días anteriores a la detección en presencia de un fármaco plaquetario; el nivel de función del órgano debe cumplir los siguientes criterios:

   1. Rutina de sangre: hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; Recuento absoluto de neutrófilos (NEUT) ≥ 1,5× 10 9 /L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 90× 10 9 /L;
   2. Función renal: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​LSN, o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥50 ml/min (según la fórmula de Cockcroft y Gault);
   3. Función hepática: la bilirrubina total (TBIL≤1,5 LSN), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) fue ≤2,5 LSN en todos los pacientes, y AST y ALT fueron ≤ en pacientes con metástasis hepáticas 5,0 LSN;
   4. Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5 ​​LSN;
   5. sin disfunción cardíaca grave con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%;
   6. proteinuria ≤2+ o ≤1000 mg/24 h.
9. La toxicidad de la terapia antineoplásica previa ha regresado al grado 1 o menos según lo definido por NCI-CTCAE v5.0 (revisión del investigador). Las preocupaciones sobre anomalías de laboratorio asintomáticas como FA elevada, hiperuricemia, hiperglucemia, etc., y los investigadores consideraron que la toxicidad no presenta riesgos para la seguridad. , como alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2 o disminución de la hemoglobina pero ≥90 g/l, excepto).
10. Se debe realizar una prueba de embarazo dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento en mujeres premenopáusicas que probablemente tengan hijos claros o las pruebas de embarazo en orina deben ser negativas y no lactantes; Todos los pacientes inscritos deben haber tomado medidas anticonceptivas de barrera adecuadas durante toda la semana de tratamiento al final del tratamiento y 6 meses después del final del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Medicamentos ADC que han recibido inhibidores de la topoisomerasa I (camptotecinas) como toxinas de molécula pequeña.
2. Administración de quimioterapia o quimioterapia dentro de 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis (fisioterapia, inmunoterapia, radioterapia definitiva, cirugía mayor (definición del investigador), terapia dirigida (incluidos inhibidores moleculares menores de la tirosina quinasa) y otros terapia antitumoral; Medicamentos orales de fluorouracilo como S-1, carboplatino, ecitabina o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
3. Uso de fármacos inmunomoduladores dentro de los 14 días anteriores al primer uso del fármaco del estudio: incluidos, entre otros, timosina, interleucina-2, interferón, etc.
4. Corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de prednisona u otros corticosteroides en cantidades equivalentes); Se excluyeron la administración inhalada o tópica de hormonas, o la fisiología recibida por insuficiencia suprarrenal, dosis alternativas de terapia hormonal.
5. Se excluyeron los pacientes con miocarditis relacionada con el sistema inmunitario grado ≥3 o grado ≥2 que habían recibido inmunoterapia.

6. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, que incluyen, entre otras:

   1. anomalías graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmias ventriculares o aurículas de grado III que requieren intervención clínica Bloqueo ventricular;
   2. intervalo QT prolongado en reposo (QTc > 450 ms en hombres o QTc > 470 ms en mujeres);
   3. infarto de miocardio, angina inestable, angioplastia cardíaca o dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis Implantación de stent, injerto de derivación de arteria coronaria/arteria periférica, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV definida por la New York Heart Association, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
7. Enfermedades autoinmunes activas y enfermedades inflamatorias, como lupus eritematoso sistémico, plata que requieren tratamiento sistémico, caspa, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal y tiroiditis de Hashimoto, excepto diabetes tipo I, hipotiroidismo que puede controlarse únicamente con terapia de reemplazo, enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (p. ej., vitiligo, plata) caspa).
8. Otras neoplasias malignas que progresaron o requirieron tratamiento dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis, como las siguientes externas: carcinoma radical de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel y/o carcinoma radical in situ.
9. Antecedentes o antecedentes actuales de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (no infecciosa)/inflamación pulmonar que requieran tratamiento con esteroides, pacientes con EPI/inflamación pulmonar, o sospecha de EPI/inflamación pulmonar que no se pueda excluir mediante imágenes en el momento de la selección.

10. Antes de iniciar el tratamiento del estudio, existen:

    1. Diabetes mal controlada (glucemia en ayunas ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg)
    3. Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
11. Trombosis venosa profunda inestable, trombosis arterial y embolia pulmonar que requieren intervención médica dentro de los 6 meses anteriores a la detección de eventos trombóticos como el tapón; Se excluyó la trombosis relacionada con la infusión.

12. Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa (metástasis meníngeas). Fueron elegibles los pacientes que habían recibido tratamiento para metástasis cerebrales (radioterapia o cirugía; pacientes con metástasis cerebrales estables que habían suspendido la radioterapia o cirugía 28 días antes de la primera dosis. Los pacientes con meningitis cancerosa (metástasis meníngea) fueron excluidos incluso si fueron tratados y se consideró estables. La estabilidad se define como el cumplimiento de los cuatro criterios siguientes:

    1. estado libre de convulsiones durante > 12 semanas con o sin medicación antiepiléptica;
    2. no hay necesidad de corticosteroides;
    3. estable en dos exploraciones de resonancia magnética consecutivas (con al menos 4 semanas de diferencia);
    4. estable y asintomático durante más de un mes después del tratamiento.
13. Pacientes con derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis con síntomas clínicos o que requieran drenajes repetidos.
14. Antecedentes alérgicos al anticuerpo humanizado recombinante o al anticuerpo quimérico de ratón humano o cualquier excipiente de pacientes sensibles a BL-B01D1.
15. Trasplante previo de órganos o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (Alo-HSCT).
16. Anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (HIVAb) positivos, tuberculosis activa o infección activa por el virus de la hepatitis C (anticuerpos contra el VHC positivos y ARN-VHC > límite de detección inferior).
17. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo y ADN del VHB > 500 UI/ml o 2000 copias/ml. Los pacientes con infección por VHB deben recibir tratamiento antiviral de acuerdo con las pautas de tratamiento locales y estar dispuestos a participar en el estudio. Todos los pacientes recibieron terapia antiviral durante todo el período. .
18. Infección activa que requiere tratamiento sistémico, como neumonía grave, bacteriemia, sepsis, etc.
19. Haber participado en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (calculada a partir del momento de la última dosis).
20. Personas con antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas e incapacidad para dejar de fumar o trastornos mentales.
21. Cualquier otra circunstancia que el investigador considere inapropiada para la participación en el ensayo.