Een onderzoek naar BL-B01D1 + SI-B003 bij patiënten met niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of recidiverende gemetastaseerde HER2-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Onderteken vrijwillig de geïnformeerde toestemming en volg de vereisten van het protocol.
2. Leeftijd: ≥18 jaar en ≤75 jaar oud.
3. Verwachte overlevingstijd ≥3 maanden.
4. ECOG 0 of 1.
5. Pathologisch en/of cytologisch bevestigde patiënten bij wie de standaardbehandeling heeft gefaald, of die geen toegang hebben tot de standaardbehandeling. Patiënten met inoperabele, lokaal gevorderde of recidiverende, gemetastaseerde HER2-negatieve borstkanker achter de posterieure lijn.
6. Ga akkoord met het verstrekken van gearchiveerde tumorweefselspecimens (ongekleurde coupes (antislip)) van primaire of metastatische locaties binnen 2 jaar. 10 tot 12 chirurgische monsters (4-5 μm dik) of verse weefselmonsters als de proefpersoon deze gedurende 2 jaar niet kan leveren, kunnen tumorweefselmonsters van binnenuit worden gecommuniceerd met de sponsor als aan andere inclusiecriteria wordt voldaan; inschrijving was daarna toegestaan beoordeling van de onderzoeker.
7. Moet ten minste één meetbare laesie hebben volgens de RECIST v1.1-definitie; Laten we dus zeggen dat we dit hebben gedaan voordat met radiotherapie behandelde laesies alleen werden opgenomen als er sprake was van duidelijke ziekteprogressie in de laesie nadat meetbare laesies met radiotherapie waren binnengebracht.

8. Bloedtransfusies, het gebruik van eventuele celgroeifactoren en/of bloedtransfusies waren niet toegestaan ​​binnen 14 dagen vóór de screening in aanwezigheid van een bloedplaatjesmedicijn, het orgaanfunctieniveau moet aan de volgende criteria voldoen:

   1. Bloedroutine: hemoglobine (HGB) ≥ 90 g/l; Absoluut aantal neutrofielen (NEUUT) ≥ 1,5× 10 9 /l; Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 90× 10 9 /l;
   2. Nierfunctie: creatinine (Cr) ≤1,5 ​​ULN, of creatinineklaring (Ccr) ≥50 ml/min (volgens de formule van Cockcroft en Gault);
   3. Leverfunctie: totaal bilirubine (TBIL ≤1,5 ​​ULN), alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (ASAT) was ≤2,5 ULN bij alle patiënten, en ASAT en ALAT waren ≤ bij patiënten met levermetastasen 5,0 ULN;
   4. Stollingsfunctie: internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 ​​en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5ULN;
   5. geen ernstige hartdisfunctie met linkerventrikelejectiefractie ≥50%;
   6. proteïnurie ≤2+ of ≤1000 mg/24u.
9. De toxiciteit als gevolg van eerdere antineoplastische therapie is teruggekeerd naar graad 1 of lager, zoals gedefinieerd door NCI-CTCAE v5.0 (beoordeling door onderzoeker). Er is bezorgdheid over asymptomatische laboratoriumafwijkingen zoals verhoogde ALP, hyperurikemie, hyperglykemie, enz., en de toxiciteit van de onderzoekers werd beoordeeld zonder veiligheidsrisico. zoals alopecia, graad 2 perifere neurotoxiciteit of verlaagd hemoglobine maar ≥90 g/l behalve).
10. Bij premenopauzale vrouwen die waarschijnlijk heldere kinderen zullen krijgen, moet binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling een zwangerschapstest worden uitgevoerd, of zwangerschapstesten in de urine moeten negatief zijn en geen borstvoeding geven; Alle geïncludeerde patiënten moeten gedurende de gehele behandelingsweek adequate barrière-anticonceptiemaatregelen nemen aan het einde van de behandeling en 6 maanden na het einde van de behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. ADC-geneesmiddelen waaraan topo-isomerase I-remmers (camptothecinen) zijn toegediend als toxinen met kleine moleculen.
2. Toediening van chemotherapie of chemotherapie binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is, vóór de eerste dosis fysiotherapie, immunotherapie, definitieve radiotherapie, grote operatie (definitie van de onderzoeker), gerichte therapie (inclusief kleine) moleculaire tyrosinekinaseremmers) en andere antitumortherapie; Orale fluorouracilgeneesmiddelen zoals S-1, carboplatine-ecitabine of palliatieve radiotherapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis.
3. Gebruik van immunomodulerende geneesmiddelen binnen 14 dagen vóór het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel: inclusief maar niet beperkt tot thymosine, interleukine-2, interferon, enz.
4. Systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison, of andere corticosteroïden in gelijkwaardige hoeveelheden); Geïnhaleerde of plaatselijke toediening van hormonen, of ontvangen fysiologie voor bijnierinsufficiëntie, werden alternatieve doses hormoontherapie uitgesloten.
5. Patiënten met irAE graad ≥3 of immuungerelateerde myocarditis graad ≥2 die immunotherapie hadden gekregen, werden uitgesloten.

6. Een voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:

   1. ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmieën of graad III-boezems die klinische interventie vereisen Ventriculair blok;
   2. verlengd QT-interval in rust (QTc > 450 msec bij mannen of QTc > 470 msec bij vrouwen);
   3. myocardinfarct, instabiele angina pectoris, cardiale angioplastiek, of binnen 6 maanden vóór de eerste dosis Stentimplantatie, coronaire arterie/perifere arterie bypass-transplantatie, New York Heart Association Gedefinieerd klasse III of IV congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of TIA.
7. Actieve auto-immuunziekten en ontstekingsziekten, zoals systemische lupus erythematosus, zilver waarvoor een systemische behandeling nodig is dandruptitis, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekten en Hashimoto-thyroïditis, met uitzondering van diabetes type I, hypothyreoïdie die alleen onder controle kan worden gebracht door vervangingstherapie, huidziekten waarvoor geen systemische behandeling (bijv. vitiligo, zilver) roos).
8. Andere maligniteiten die binnen 3 jaar vóór de eerste dosis verergerden of behandeling vereisten, zoals de volgende externe: radicaal basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid en/of radicaal carcinoom in situ.
9. Voorgeschiedenis of huidige geschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD)/longontsteking waarvoor behandeling met steroïden nodig is. Patiënten met ILD/longontsteking, of vermoedelijke ILD/longontsteking die niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming op het moment van screening.

10. Voordat met de onderzoeksbehandeling wordt begonnen, zijn er:

    1. Slecht gecontroleerde diabetes (nuchtere bloedglucose ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg)
    3. Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
11. Instabiele diepe veneuze trombose, arteriële trombose en longembolie die medische interventie vereisen binnen 6 maanden vóór screening op trombotische voorvallen zoals plug; Infusiegerelateerde trombose werd uitgesloten.

12. Patiënten met metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis (meningeale metastasen). Patiënten die een behandeling voor hersenmetastasen hadden ondergaan (radiotherapie of operatie). Patiënten met stabiele hersenmetastasen die 28 dagen vóór de eerste dosis waren gestopt met radiotherapie of operatie, kwamen in aanmerking. Patiënten met kankermeningitis (meningeale metastase) werden uitgesloten, zelfs als ze werden behandeld en als stabiel werden beoordeeld. Stabiliteit wordt gedefinieerd als het voldoen aan de volgende vier criteria:

    1. aanvalsvrije status gedurende > 12 weken met of zonder anti-epileptica;
    2. geen noodzaak voor corticosteroïden;
    3. stabiel op twee opeenvolgende MRI-scans (met een tussenpoos van minimaal 4 weken);
    4. stabiel en asymptomatisch gedurende meer dan een maand na de behandeling.
13. Patiënten met pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites met klinische symptomen of die herhaalde drainage vereisen.
14. Allergische voorgeschiedenis voor recombinant gehumaniseerd antilichaam of chimeer antilichaam van mens en muis of voor enige hulpstoffen van BL-B01D1-gevoelige patiënten.
15. Voorafgaande orgaantransplantatie of allogene hematopoietische stamceltransplantatie (Allo-HSCT).
16. Humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIVAb)-positief, actieve tuberculose of actieve hepatitis C-virusinfectie (HCV-antilichaampositief en HCV-RNA > onderste detectielimiet).
17. Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en HBV-DNA> 500 IE/ml of 2000 kopieën/ml Patiënten met HBV-infectie moeten een antivirale behandeling krijgen volgens de lokale behandelrichtlijnen en moeten bereid zijn deel te nemen aan het onderzoek. Alle patiënten kregen gedurende de hele periode antivirale therapie. .
18. Actieve infectie die systemische behandeling vereist, zoals ernstige longontsteking, bacteriëmie, sepsis, enz.
19. Had deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek binnen 4 weken vóór de eerste dosis (berekend vanaf het tijdstip van de laatste dosis).
20. Personen met een voorgeschiedenis van psychotrope drugsmisbruik en onvermogen om te stoppen of met psychische stoornissen.
21. Alle andere omstandigheden die de onderzoeker ongepast acht voor deelname aan het onderzoek.