Tutkimus BL-B01D1 + SI-B003:sta potilailla, joilla on ei-leikkauskelvoton, paikallisesti edennyt tai uusiutuva metastaattinen HER2-negatiivinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoita vapaaehtoisesti tietoinen suostumus ja noudata pöytäkirjan vaatimuksia.
2. Ikä: ≥18 vuotta vanha ja ≤75 vuotta vanha.
3. Odotettu eloonjäämisaika ≥3 kuukautta.
4. ECOG 0 tai 1.
5. Patologisesti ja/tai sytologisesti varmistetut potilaat, jotka eivät ole saaneet standardihoitoa tai joilla ei ole pääsyä tavanomaiseen hoitoon Potilaat, joilla on ei-leikkauskykyinen, paikallisesti edennyt tai uusiutuva metastaattinen HER2-negatiivinen rintasyöpä takalinjan jälkeen.
6. Sitoudu toimittamaan arkistoituja kasvainkudosnäytteitä (värjäämättömiä leikkeitä (liukumisenesto)) primaarisista tai metastaattisista kohdista 2 vuoden sisällä. 10-12 kirurgista näytettä (4-5 μm paksu) tai tuoreita kudosnäytteitä, jos tutkittava ei pysty toimittamaan niitä 2 vuoden ajan kasvainkudosnäytteitä sisältä, voidaan ilmoittaa sponsorille, jos muut sisällyttämiskriteerit täyttyvät, ilmoittautuminen sallittiin tutkijan arvio.
7. Täytyy olla vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST v1.1 -määritelmän mukaisesti; Oletetaan siis, että olemme tehneet tämän ennen kuin sädehoidolla käsitellyt leesiot sisällytettiin vain, jos vauriossa oli selvää sairauden etenemistä sen jälkeen, kun sädehoidolla mitattavissa olevia vaurioita oli syötetty.

8. Verensiirrot, solujen kasvutekijöiden käyttö ja/tai verensiirrot eivät olleet sallittuja 14 vuorokauden sisällä ennen seulontaa verihiutalelääkkeen läsnä ollessa, elinten toimintatason tulee täyttää seuraavat kriteerit:

   1. Verirutiini: hemoglobiini (HGB) ≥ 90g/l; Absoluuttinen neutrofiilien määrä (NEUT) ≥ 1,5 × 10 9 /L; Verihiutaleiden määrä (PLT) ≥ 90 × 10 9 /L;
   2. Munuaisten toiminta: kreatiniini (Cr) ≤1,5 ​​ULN tai kreatiniinipuhdistuma (Ccr) ≥50 ml/min (Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan);
   3. Maksan toiminta: kokonaisbilirubiini (TBIL ≤ 1,5 ULN), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) olivat ≤ 2,5 ULN kaikilla potilailla, ja ASAT ja ALAT olivat ≤ potilailla, joiden maksametastaasi oli 5,0 ULN;
   4. Koagulaatiotoiminto: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 ​​ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5ULN;
   5. ei vakavaa sydämen toimintahäiriötä, vasemman kammion ejektiofraktio ≥50 %;
   6. proteinuria ≤2+ tai ≤1000mg/24h.
9. Aiemman antineoplastisen hoidon toksisuus on palannut luokkaan 1 tai alempaan NCI-CTCAE v5.0:n (tutkijan arvostelu) oireettomien laboratoriopoikkeavuuksien, kuten kohonneen ALP:n, hyperurikemian, hyperglykemian jne., mukaan, ja tutkijan toksisuus ilman turvallisuusriskiä arvioitiin. kuten hiustenlähtö, asteen 2 perifeerinen neurotoksisuus tai alentunut hemoglobiini, mutta ≥90g/l paitsi).
10. Raskaustesti tulee tehdä 7 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta premenopausaalisille naisille, joilla on todennäköisesti lapsia, tai virtsan raskaustestin on oltava negatiivinen ja ei-imettävä; Kaikkien potilaiden tulee olla koko hoitoviikon ajan riittävät esteehkäisytoimenpiteet hoidon lopussa ja 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. ADC-lääkkeet, jotka ovat saaneet topoisomeraasi I:n estäjiä (kamptotesiinit) pienimolekyylisinä toksiineina.
2. Kemoterapian tai kemoterapian antaminen 4 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen ensimmäistä annosta fysioterapiaa, immunoterapiaa, lopullista sädehoitoa, suurta leikkausta (tutkijan määritelmä), kohdennettua hoitoa (mukaan lukien vähäiset) molekyylityrosiinikinaasin estäjät) ja muita kasvainten vastainen hoito; Suun kautta otettavat fluorourasiililääkkeet, kuten S-1, karboplatiiniesitabiini tai palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
3. Immunomoduloivien lääkkeiden käyttö 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä: mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, tymosiini, interleukiini-2, interferoni jne.
4. Systeemiset kortikosteroidit (> 10 mg/vrk prednisonia tai muita kortikosteroideja vastaavina määrinä); Hormonien hengitetty tai paikallinen anto tai lisämunuaisen vajaatoiminnan fysiologia vaihtoehtoiset annokset hormonihoitoa jätettiin pois.
5. Potilaat, joilla oli asteen ≥3 irAE tai asteen ≥2 immuuniperäinen sydänlihas ja jotka olivat saaneet immunoterapiaa, suljettiin pois.

6. Anamneesissa vakavia sydän- ja aivoverisuonisairauksia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   1. vakavat sydämen rytmi- tai johtumishäiriöt, kuten kammiorytmihäiriöt tai asteen III eteiset, jotka vaativat kliinistä toimenpiteitä Kammiotukos;
   2. pidentynyt QT-aika levossa (QTc > 450 ms miehillä tai QTc > 470 ms naisilla);
   3. sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sydämen angioplastia tai 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta Stentin istutus, sepelvaltimon/äärivaltimon ohitusleikkaus, New York Heart Associationin määrittelemä luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus.
7. Aktiiviset autoimmuunisairaudet ja tulehdussairaudet, kuten systeeminen lupus erythematosus, systeemistä hoitoa vaativa hopea danrupiitti, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus ja hashimoton kilpirauhastulehdus, paitsi tyypin I diabetes, vain korvaushoidolla hallittavissa oleva kilpirauhasen vajaatoiminta, ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeeminen hoito (esim. vitiligo, hopea) Hilse).
8. Muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka etenivät tai vaativat hoitoa 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta, kuten seuraavat ulkoiset: ihon radikaali tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä ja/tai radikaali karsinooma in situ.
9. Aiempi tai nykyinen (ei-tarttuva) interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/steroidihoitoa vaativa keuhkotulehdus Potilaat, joilla on ILD/keuhkotulehdus tai epäilty ILD/keuhkotulehdus, jota ei voida sulkea pois kuvantamalla seulonnan aikana.

10. Ennen tutkimushoidon aloittamista on:

    1. Huonosti hallinnassa oleva diabetes (paastoverensokeri ≥ 13,3 mmol/l)
    2. Huonosti hallinnassa oleva verenpaine (systolinen verenpaine ≥ 140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥ 90 mmHg)
    3. Hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.
11. Epästabiili syvä laskimotukos, valtimotromboosi ja keuhkoembolia, jotka vaativat lääketieteellistä toimenpiteitä 6 kuukauden sisällä ennen tromboottisten tapahtumien, kuten tulpan, seulontaa; Infuusioon liittyvä tromboosi suljettiin pois.

12. Potilaat, joilla on keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomia aivokalvontulehdus (aivokalvometastaasit). Potilaat, jotka olivat saaneet hoitoa aivometastaaseihin (sädehoito tai leikkaus; potilaat, joilla oli vakaat aivometastaasit ja jotka olivat lopettaneet sädehoidon tai leikkauksen 28 päivää ennen ensimmäistä annosta), olivat kelvollisia. Potilaat, joilla oli syöpä aivokalvontulehdus (aivokalvon etäpesäke), suljettiin pois, vaikka heidät hoidettiin ja heidän arvioitiin olevan stabiileja. Vakaus määritellään täyttävän seuraavat neljä kriteeriä:

    1. kohtaukseton > 12 viikon ajan epilepsialääkkeen kanssa tai ilman;
    2. ei tarvita kortikosteroideja;
    3. vakaa kahdessa peräkkäisessä magneettikuvauksessa (vähintään 4 viikon välein);
    4. vakaa ja oireeton yli kuukauden ajan hoidon jälkeen.
13. Potilaat, joilla on keuhkopussin effuusio, sydänpussin effuusio tai askites, joilla on kliinisiä oireita tai jotka tarvitsevat toistuvaa vedenpoistoa.
14. Allerginen historia rekombinantille humanisoidulle vasta-aineelle tai ihmis-hiiri kimeeriselle vasta-aineelle tai muille BL-B01D1-herkkien potilaiden apuaineille.
15. Aiempi elinsiirto tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (Allo-HSCT).
16. Ihmisen immuunikatovirusvasta-aine (HIVAb) -positiivinen, aktiivinen tuberkuloosi tai aktiivinen hepatiitti C -virusinfektio (HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA > alempi havaitsemisraja).
17. Positiivinen hepatiitti B pinta-antigeeni (HBsAg) ja HBV DNA > 500IU/ml tai 2000 kopiota/ml HBV-infektiota sairastavien potilaiden tulee saada antiviraalista hoitoa paikallisten hoitosuositusten mukaisesti ja olla valmiita osallistumaan tutkimukseen kaikkien potilaiden, jotka saivat viruslääkitystä koko jakson ajan. .
18. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, kuten vaikea keuhkokuume, bakteremia, sepsis jne.
19. Oli osallistunut toiseen kliiniseen tutkimukseen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta (laskettu viimeisestä annoksesta).
20. Henkilöt, joilla on ollut psykotrooppisten lääkkeiden väärinkäyttöä ja kyvyttömyys lopettaa lopettaminen tai mielenterveyshäiriöitä.
21. Kaikki muut olosuhteet, joita tutkija piti sopimattomina oikeudenkäyntiin osallistumiselle.