Studie BL-B01D1 + SI-B003 u pacientek s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo recidivujícím metastatickým HER2-negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepište informovaný souhlas a dodržujte náležitosti protokolu.
2. Věk: ≥18 let a ≤75 let.
3. Očekávaná doba přežití ≥3 měsíce.
4. ECOG 0 nebo 1.
5. Patologicky a/nebo cytologicky potvrzené pacientky, u kterých selhala standardní léčba nebo nemají přístup ke standardní léčbě Pacienti s neresekabilním, lokálně pokročilým nebo recidivujícím metastazujícím HER2-negativním karcinomem prsu po zadní linii.
6. Souhlasíte s poskytnutím archivovaných vzorků nádorové tkáně (nezabarvené řezy (protiskluz)) z primárních nebo metastatických lokalit do 2 let. 10 až 12 chirurgických vzorků (tloušťka 4-5 μm) nebo vzorků čerstvé tkáně, pokud je subjekt není schopen poskytnout vzorky nádorové tkáně zevnitř, lze komunikovat se sponzorem, pokud jsou splněna další kritéria pro zařazení, registrace byla povolena po hodnocení vyšetřovatele.
7. Musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle definice RECIST v1.1; Řekněme tedy, že jsme to dělali předtím, než byly léze ošetřené radioterapií zahrnuty pouze v případě, že po vstupu lézí měřitelných radioterapií došlo v lézi k určité progresi onemocnění.

8. Krevní transfuze, použití jakýchkoli buněčných růstových faktorů a/nebo krevní transfuze nebyly povoleny během 14 dnů před screeningem v přítomnosti léku na krevní destičky, úroveň funkce orgánu musí splňovat následující kritéria:

   1. Krevní rutina: hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/l; Absolutní počet neutrofilů (NEUT) ≥ 1,5× 109 /l; počet krevních destiček (PLT) ≥ 90× 109/l;
   2. Renální funkce: kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥50 ml/min (podle Cockcroftova a Gaultova vzorce);
   3. Funkce jater: celkový bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) byl ≤2,5 ULN u všech pacientů a AST a ALT byly ≤ u pacientů s jaterními metastázami 5,0 ULN;
   4. Koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 ​​a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5ULN;
   5. žádná závažná srdeční dysfunkce s ejekční frakcí levé komory ≥50 %;
   6. proteinurie ≤2+ nebo ≤1000 mg/24h.
9. Toxicita z předchozí antineoplastické terapie se vrátila na stupeň 1 nebo nižší, jak je definováno v NCI-CTCAE v5.0 (přehled zkoušejícího), obavy z asymptomatických laboratorních abnormalit, jako je zvýšená hladina ALP, hyperurikémie, hyperglykémie atd., a toxicita vyšetřovatelů bez bezpečnostního rizika byla posouzena jako je alopecie, periferní neurotoxicita 2. stupně nebo snížený hemoglobin, ale ≥90 g/l kromě).
10. Těhotenský test by měl být proveden do 7 dnů od zahájení léčby u premenopauzálních žen, u kterých je pravděpodobné, že budou mít děti čisté nebo těhotenské testy moči musí být negativní a musí být nelaktující; Všechny zařazené pacientky by měly mít po celý týden léčby odpovídající bariérová antikoncepční opatření na konci léčby a 6 měsíců po ukončení léčby.

Kritéria vyloučení:

1. ADC léky, které obdržely inhibitory topoizomerázy I (kamptoteciny) jako toxiny s malou molekulou.
2. Podávání chemoterapie nebo chemoterapie během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou fyzikální terapie, imunoterapie, definitivní radioterapie, velký chirurgický zákrok (definice zkoušejícího), cílená léčba (včetně menších) molekulárními inhibitory tyrosinkinázy a další protinádorová terapie; Perorální fluorouracil jako S-1, karboplatina ecitabin nebo paliativní radioterapie během 2 týdnů před první dávkou.
3. Použití imunomodulačních léků během 14 dnů před prvním použitím studovaného léku: včetně, ale bez omezení, thymosinu, interleukinu-2, interferonu atd.
4. Systémové kortikosteroidy (> 10 mg/den prednison nebo jiné kortikosteroidy v ekvivalentních množstvích); Alternativní dávky hormonální terapie byly vyloučeny inhalačním nebo topickým podáváním hormonů nebo přijatou fyziologií pro adrenální insuficienci.
5. Pacienti s irAE stupně ≥ 3 nebo imunologicky podmíněné myokarditidy stupně ≥ 2, kteří podstoupili imunoterapii, byli vyloučeni.

6. Závažná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze, mimo jiné včetně:

   1. závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie nebo síně III. stupně vyžadující klinický zásah Komorová blokáda;
   2. prodloužený QT interval v klidu (QTc > 450 msec u mužů nebo QTc > 470 msec u žen);
   3. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, srdeční angioplastika nebo během 6 měsíců před první dávkou implantace stentu, bypass koronární artérie/periferní arterie, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV definované podle New York Heart Association, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.
7. Aktivní autoimunitní onemocnění a zánětlivá onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes, stříbro vyžadující systémovou léčbu dundruptitida, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev a Hashimotova tyreoiditida, kromě diabetu I. typu, hypotyreóza, kterou lze kontrolovat pouze substituční terapií, kožní onemocnění, která nevyžadují systémová léčba (např. vitiligo, stříbro) Lupy).
8. Jiné malignity, které progredovaly nebo vyžadovaly léčbu během 3 let před první dávkou, jako jsou následující vnější: radikální bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže a/nebo radikální karcinom in situ.
9. Anamnéza nebo současná anamnéza (neinfekčního) intersticiálního plicního onemocnění (ILD)/plicního zánětu vyžadujícího steroidní terapii u pacientů s intersticiálním plicním onemocněním/zánětem plic nebo s podezřením na intersticiální plicní onemocnění/zánět plic, které nelze vyloučit zobrazením v době screeningu.

10. Před zahájením studijní léčby existují:

    1. Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno ≥ 13,3 mmol/l)
    2. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg)
    3. Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
11. Nestabilní hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza a plicní embolie vyžadující lékařskou intervenci do 6 měsíců před screeningem trombotických příhod, jako je zátku; Trombóza související s infuzí byla vyloučena.

12. Pacienti s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidou (meningeální metastázy). Pacienti, kteří podstoupili léčbu mozkových metastáz (radioterapie nebo chirurgický zákrok; pacienti se stabilními mozkovými metastázami, kteří ukončili radioterapii nebo chirurgický zákrok 28 dní před první dávkou, byli způsobilí. Pacienti s rakovinnou meningitidou (meningeální metastázy) byli vyloučeni, i když byli léčeni a byli posouzeni jako stabilní. Stabilita je definována jako splnění následujících čtyř kritérií:

    1. stav bez záchvatů po dobu > 12 týdnů s antiepileptiky nebo bez nich;
    2. není potřeba kortikosteroidů;
    3. stabilní na dvou po sobě jdoucích vyšetřeních MRI (nejméně 4 týdny od sebe);
    4. stabilní a asymptomatické déle než jeden měsíc po léčbě.
13. Pacienti s pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem s klinickými příznaky nebo vyžadujícími opakovanou drenáž.
14. Alergická anamnéza na rekombinantní humanizovanou protilátku nebo lidskou-myší chimérickou protilátku nebo jakoukoli pomocnou látku pacientů citlivých na BL-B01D1.
15. Předchozí transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (Allo-HSCT).
16. Pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIVAB), aktivní tuberkulóza nebo aktivní infekce virem hepatitidy C (pozitivní HCV protilátky a HCV-RNA > spodní detekční limit).
17. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a HBV DNA > 500 IU/ml nebo 2 000 kopií/ml pacienti s infekcí HBV by měli dostávat antivirovou léčbu podle místních pokynů pro léčbu a být ochotni účastnit se studie všichni pacienti, kteří dostávali antivirovou léčbu po celou dobu .
18. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, jako je těžká pneumonie, bakteriémie, sepse atd.
19. Účastnil se jiné klinické studie během 4 týdnů před první dávkou (počítáno od doby poslední dávky).
20. Osoby s anamnézou zneužívání psychotropních drog a neschopností přestat nebo duševními poruchami.
21. Jakékoli další okolnosti, které vyšetřovatel považoval za nevhodné pro účast v procesu.