Eine Studie zu BL-B01D1 + SI-B003 bei Patientinnen mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder rezidivierendem metastasiertem HER2-negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnen Sie freiwillig die Einverständniserklärung und befolgen Sie die Anforderungen des Protokolls.
2. Alter: ≥18 Jahre und ≤75 Jahre.
3. Erwartete Überlebenszeit ≥3 Monate.
4. ECOG 0 oder 1.
5. Pathologisch und/oder zytologisch bestätigte Patienten, bei denen die Standardbehandlung versagt hat oder die keinen Zugang zu einer Standardbehandlung haben. Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder rezidivierendem, metastasiertem HER2-negativem Brustkrebs nach der hinteren Linie.
6. Stimmen Sie zu, innerhalb von 2 Jahren archivierte Tumorgewebeproben (ungefärbte Schnitte (Anti-Slip)) von primären oder metastasierten Stellen bereitzustellen. 10 bis 12 chirurgische Proben (4–5 μm dick) oder frische Gewebeproben, wenn der Proband 2 Jahre lang nicht in der Lage ist, diese bereitzustellen. Tumorgewebeproben von innen können mit dem Sponsor kommuniziert werden, wenn andere Einschlusskriterien erfüllt sind. Die Einschreibung wurde danach gestattet Einschätzung des Ermittlers.
7. Muss mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1-Definition haben; Nehmen wir also an, dass wir dies getan haben, bevor mit Strahlentherapie behandelte Läsionen nur dann einbezogen wurden, wenn es in der Läsion zu einem eindeutigen Krankheitsverlauf kam, nachdem mit Strahlentherapie messbare Läsionen eingegeben wurden.

8. Bluttransfusionen, die Verwendung von Zellwachstumsfaktoren und/oder Bluttransfusionen waren innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening in Gegenwart eines Thrombozytenmedikaments nicht erlaubt. Der Grad der Organfunktion muss die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Blutuntersuchung: Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L; Absolute Neutrophilenzahl (NEUT) ≥ 1,5× 10 9 /L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 90× 10 9 /L;
   2. Nierenfunktion: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (gemäß der Formel von Cockcroft und Gault);
   3. Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL ≤ 1,5 ULN), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) betrugen bei allen Patienten ≤ 2,5 ULN, und AST und ALT betrugen bei Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5,0 ULN;
   4. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 ULN;
   5. keine schwere Herzfunktionsstörung mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≥50 %;
   6. Proteinurie ≤2+ oder ≤1000 mg/24h.
9. Die Toxizität einer früheren antineoplastischen Therapie ist gemäß der Definition von NCI-CTCAE v5.0 auf Grad 1 oder niedriger zurückgekehrt (Bewertung durch Prüfärzte). Bedenken hinsichtlich asymptomatischer Laboranomalien wie erhöhter ALP, Hyperurikämie, Hyperglykämie usw., und die Toxizität der Prüfärzte wurde ohne Sicherheitsrisiko beurteilt , wie Alopezie, periphere Neurotoxizität Grad 2 oder verringertes Hämoglobin, aber ≥ 90 g/l, außer).
10. Ein Schwangerschaftstest sollte innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn bei prämenopausalen Frauen durchgeführt werden, bei denen die Wahrscheinlichkeit besteht, dass ihre Kinder frei sind, oder Schwangerschaftstests im Urin müssen negativ ausfallen und dürfen nicht stillen; Alle eingeschlossenen Patienten sollten in der gesamten Behandlungswoche am Ende der Behandlung und 6 Monate nach Ende der Behandlung angemessene Barriere-Verhütungsmaßnahmen ergriffen haben.

Ausschlusskriterien:

1. ADC-Medikamente, denen Topoisomerase-I-Inhibitoren (Camptothecine) als niedermolekulare Toxine verabreicht wurden.
2. Verabreichung einer Chemotherapie oder Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der ersten Dosis Physiotherapie, Immuntherapie, definitive Strahlentherapie, größere Operation (Definition des Prüfarztes), gezielte Therapie (einschließlich geringfügiger molekularer Tyrosinkinaseinhibitoren) und andere Antitumortherapie; Orale Fluorouracil-Medikamente wie S-1, Carboplatin-Ecitabin oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
3. Verwendung immunmodulatorischer Arzneimittel innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verwendung des Studienmedikaments: einschließlich, aber nicht beschränkt auf Thymosin, Interleukin-2, Interferon usw.
4. Systemische Kortikosteroide (> 10 mg/Tag Prednison oder andere Kortikosteroide in äquivalenten Mengen); Die inhalative oder topische Verabreichung von Hormonen oder die physiologische Behandlung einer Nebenniereninsuffizienz sowie alternative Dosierungen einer Hormontherapie wurden ausgeschlossen.
5. Patienten mit irAE Grad ≥3 oder immunvermittelter Myokarditis Grad ≥2, die eine Immuntherapie erhalten hatten, wurden ausgeschlossen.

6. Eine Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. schwere Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen, wie etwa ventrikuläre Arrhythmien oder Vorhöfe vom Grad III, die eine klinische Intervention erfordern. Ventrikulärer Block;
   2. verlängertes QT-Intervall in Ruhe (QTc > 450 ms bei Männern oder QTc > 470 ms bei Frauen);
   3. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, kardiale Angioplastie oder innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis Stentimplantation, Koronararterien-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, New York Heart Association Definierte Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall.
7. Aktive Autoimmunerkrankungen und entzündliche Erkrankungen, wie systemischer Lupus erythematodes, Silberschuppenentzündung, die eine systemische Behandlung erfordert, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen und Hashimoto-Thyreoiditis, außer Typ-I-Diabetes, Hypothyreose, die nur durch eine Ersatztherapie kontrolliert werden kann, Hauterkrankungen, die nicht erforderlich sind systemische Behandlung (z. B. Vitiligo, Silberschuppen).
8. Andere bösartige Erkrankungen, die innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis fortgeschritten sind oder eine Behandlung erforderten, wie z. B. die folgenden äußerlichen: radikales Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut und/oder radikales Carcinoma in situ.
9. Anamnese oder aktuelle Vorgeschichte einer (nichtinfektiösen) interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Lungenentzündung, die eine Steroidtherapie erfordert, bei Patienten mit ILD/Lungenentzündung oder Verdacht auf ILD/Lungenentzündung, die durch Bildgebung zum Zeitpunkt des Screenings nicht ausgeschlossen werden kann.

10. Vor Beginn der Studienbehandlung gibt es:

    1. Schlecht eingestellter Diabetes (Nüchternblutzucker ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg)
    3. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie.
11. Instabile tiefe Venenthrombose, arterielle Thrombose und Lungenembolie, die innerhalb von 6 Monaten einen medizinischen Eingriff erfordern, bevor thrombotische Ereignisse wie Pfropfen untersucht werden; Eine infusionsbedingte Thrombose wurde ausgeschlossen.

12. Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis (meningeale Metastasen). Teilnahmeberechtigt waren Patienten, die eine Behandlung wegen Hirnmetastasen (Strahlentherapie oder Operation) erhalten hatten; Patienten mit stabilen Hirnmetastasen, die die Strahlentherapie oder Operation 28 Tage vor der ersten Dosis abgebrochen hatten. Patienten mit kanzeröser Meningitis (meningeale Metastasierung) wurden ausgeschlossen, auch wenn sie behandelt und als stabil beurteilt wurden. Stabilität ist definiert als die Erfüllung der folgenden vier Kriterien:

    1. Anfallsfreier Status für > 12 Wochen mit oder ohne antiepileptische Medikation;
    2. keine Notwendigkeit für Kortikosteroide;
    3. stabil bei zwei aufeinanderfolgenden MRT-Scans (im Abstand von mindestens 4 Wochen);
    4. stabil und asymptomatisch für mehr als einen Monat nach der Behandlung.
13. Patienten mit Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites mit klinischen Symptomen oder einer wiederholten Drainage.
14. Allergische Vorgeschichte gegen rekombinante humanisierte Antikörper oder chimäre Human-Maus-Antikörper oder sonstige Hilfsstoffe von BL-B01D1-empfindlichen Patienten.
15. Vorherige Organtransplantation oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (Allo-HSCT).
16. Humaner Immundefizienzvirus-Antikörper (HIVAb) positiv, aktive Tuberkulose oder aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA > untere Nachweisgrenze).
17. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und HBV-DNA > 500 IE/ml oder 2000 Kopien/ml Patienten mit HBV-Infektion sollten eine antivirale Behandlung gemäß den örtlichen Behandlungsrichtlinien erhalten und bereit sein, an der Studie teilzunehmen. Alle Patienten erhielten während des gesamten Zeitraums eine antivirale Therapie .
18. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, wie schwere Lungenentzündung, Bakteriämie, Sepsis usw.
19. Hatte innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (berechnet ab dem Zeitpunkt der letzten Dosis) an einer anderen klinischen Studie teilgenommen.
20. Personen mit einer Vorgeschichte von Psychopharmakamissbrauch und der Unfähigkeit, mit dem Rauchen aufzuhören, oder psychischen Störungen.
21. Alle anderen Umstände, die der Prüfer für die Teilnahme an der Verhandlung als ungeeignet erachtete.