Uno studio su BL-B01D1 + SI-B003 in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-negativo non resecabile, localmente avanzato o ricorrente

Criterio di inclusione:

1. Firmare volontariamente il consenso informato e seguire i requisiti del protocollo.
2. Età: ≥18 anni e ≤75 anni.
3. Tempo di sopravvivenza previsto ≥ 3 mesi.
4. ECOG 0 o 1.
5. Pazienti con conferma patologica e/o citologica che hanno fallito il trattamento standard o che non hanno accesso al trattamento standard Pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 negativo non resecabile, localmente avanzato o ricorrente dopo linea posteriore.
6. Accettare di fornire campioni di tessuto tumorale archiviati (sezioni non colorate (antiscivolo)) da siti primari o metastatici entro 2 anni. Da 10 a 12 campioni chirurgici (4-5 μm di spessore) o campioni di tessuto fresco se il soggetto non è in grado di fornirli per 2 anni campioni di tessuto tumorale dall'interno, possono essere comunicati allo sponsor se sono soddisfatti altri criteri di inclusione, l'arruolamento è stato consentito dopo valutazione dello sperimentatore.
7. Deve avere almeno una lesione misurabile secondo la definizione RECIST v1.1; Quindi diciamo che abbiamo fatto questo prima che le lesioni trattate con radioterapia fossero incluse solo se c'era una progressione definita della malattia nella lesione dopo che le lesioni misurabili con radioterapia erano state inserite.

8. Non erano consentite trasfusioni di sangue, l'uso di fattori di crescita cellulare e/o trasfusioni di sangue nei 14 giorni precedenti lo screening in presenza di un farmaco piastrinico, il livello di funzionalità dell'organo deve soddisfare i seguenti criteri:

   1. Routine ematica: emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; Conta assoluta dei neutrofili (NEUT) ≥ 1,5× 10 9 /L; Conta piastrinica (PLT) ≥ 90× 10 9 /L;
   2. Funzionalità renale: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​ULN o clearance della creatinina (Ccr) ≥50 ml/min (secondo la formula di Cockcroft e Gault);
   3. Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL≤1,5 ULN), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) erano ≤2,5 ULN in tutti i pazienti e AST e ALT erano ≤ nei pazienti con metastasi epatiche 5,0 ULN;
   4. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5ULN;
   5. nessuna disfunzione cardiaca grave con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%;
   6. proteinuria ≤2+ o ≤1000 mg/24 ore.
9. La tossicità derivante dalla precedente terapia antineoplastica è tornata al grado 1 o inferiore come definito dalle preoccupazioni NCI-CTCAE v5.0 (revisione dello sperimentatore) riguardo ad anomalie asintomatiche di laboratorio come ALP elevata, iperuricemia, iperglicemia, ecc., e la tossicità degli sperimentatori è stata giudicata senza rischi per la sicurezza , come alopecia, neurotossicità periferica di grado 2 o diminuzione dell'emoglobina ma ≥ 90 g/L tranne).
10. Un test di gravidanza deve essere eseguito entro 7 giorni dall'inizio del trattamento per le donne in premenopausa che potrebbero avere figli sani o i test di gravidanza sulle urine devono essere negativi e devono essere non in allattamento; Tutti i pazienti arruolati devono aver adottato adeguate misure contraccettive di barriera durante l’intera settimana di trattamento al termine del trattamento e 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Farmaci ADC che hanno ricevuto inibitori della topoisomerasi I (camptotecine) come tossine di piccole molecole.
2. Somministrazione di chemioterapia o chemioterapia entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve, prima della prima dose di terapia fisica, immunoterapia, radioterapia definitiva, intervento chirurgico maggiore (definizione dello sperimentatore), terapia mirata (inclusi inibitori molecolari della tirosina chinasi) e altro terapia antitumorale; Farmaci orali a base di fluorouracile come S-1, carboplatino ecitabina o radioterapia palliativa entro 2 settimane prima della prima dose.
3. Uso di farmaci immunomodulatori entro 14 giorni prima del primo utilizzo del farmaco in studio: inclusi ma non limitati a timosina, interleuchina-2, interferone, ecc.
4. Corticosteroidi sistemici (> 10 mg/die di prednisone o altri corticosteroidi in quantità equivalenti); Sono state escluse la somministrazione per via inalatoria o topica di ormoni o le dosi alternative di terapia ormonale ricevute per l'insufficienza surrenalica.
5. Sono stati esclusi i pazienti con irAE di grado ≥ 3 o miocardite immuno-correlata di grado ≥ 2 che avevano ricevuto immunoterapia.

6. Una storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, incluse ma non limitate a:

   1. gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari o atri di grado III che richiedono un intervento clinico Blocco ventricolare;
   2. intervallo QT prolungato a riposo (QTc > 450 msec negli uomini o QTc > 470 msec nelle donne);
   3. infarto del miocardio, angina instabile, angioplastica cardiaca o entro 6 mesi prima della prima dose Impianto di stent, innesto di bypass dell'arteria coronaria/arteria periferica, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV definita dalla New York Heart Association, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio.
7. Malattie autoimmuni attive e malattie infiammatorie, come lupus eritematoso sistemico, dandruttite che richiede trattamento sistemico da argento, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale e tiroidite di Hashimoto, ad eccezione del diabete di tipo I, ipotiroidismo che può essere controllato solo con terapia sostitutiva, malattie della pelle che non richiedono trattamento sistemico (ad es. vitiligine, argento, forfora).
8. Altri tumori maligni che sono progrediti o hanno richiesto un trattamento entro 3 anni prima della prima dose, come i seguenti esterni: carcinoma basocellulare radicale della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle e/o carcinoma radicale in situ.
9. Storia o storia attuale di malattia polmonare interstiziale (ILD)/infiammazione polmonare (non infettiva) che richiede terapia steroidea, pazienti con ILD/infiammazione polmonare o sospetta ILD/infiammazione polmonare che non può essere esclusa mediante imaging al momento dello screening.

10. Prima di iniziare il trattamento in studio, ci sono:

    1. Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg)
    3. Storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
11. Trombosi venosa profonda instabile, trombosi arteriosa ed embolia polmonare che richiedono intervento medico entro 6 mesi prima dello screening di eventi trombotici come il tappo; È stata esclusa la trombosi correlata all’infusione.

12. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa (metastasi meningee). Erano eleggibili i pazienti che avevano ricevuto un trattamento per metastasi cerebrali (radioterapia o intervento chirurgico); i pazienti con metastasi cerebrali stabili che avevano interrotto la radioterapia o l'intervento chirurgico 28 giorni prima della prima dose. I pazienti con meningite cancerosa (metastasi meningee) sono stati esclusi anche se trattati e giudicati stabili. La stabilità è definita come il rispetto dei seguenti quattro criteri:

    1. stato libero da crisi per > 12 settimane con o senza farmaci antiepilettici;
    2. non c'è bisogno di corticosteroidi;
    3. stabile su due scansioni MRI consecutive (ad almeno 4 settimane di distanza);
    4. stabile e asintomatico per più di un mese dopo il trattamento.
13. Pazienti con versamento pleurico, versamento pericardico o ascite con sintomi clinici o che richiedono drenaggi ripetuti.
14. Anamnesi allergica all'anticorpo umanizzato ricombinante o all'anticorpo chimerico di topo umano o a qualsiasi eccipiente di pazienti sensibili a BL-B01D1.
15. Precedente trapianto di organi o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (Allo-HSCT).
16. Positivo per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIVAb), tubercolosi attiva o infezione attiva da virus dell'epatite C (anticorpo HCV positivo e HCV-RNA > limite di rilevamento inferiore).
17. Antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) e HBV DNA> 500IU/ml o 2000 copie/ml i pazienti con infezione da HBV devono ricevere un trattamento antivirale secondo le linee guida terapeutiche locali ed essere disposti a partecipare allo studio tutti i pazienti hanno ricevuto terapia antivirale durante l'intero periodo .
18. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, come polmonite grave, batteriemia, sepsi, ecc.
19. Aveva partecipato a un altro studio clinico entro 4 settimane prima della prima dose (calcolato dal momento dell'ultima dose).
20. Persone con una storia di abuso di farmaci psicotropi e incapacità di smettere o con disturbi mentali.
21. Qualsiasi altra circostanza che l'investigatore ha ritenuto inappropriata per la partecipazione allo studio.