Исследование BL-B01D1 + SI-B003 у пациентов с неоперабельным, местно-распространенным или рецидивирующим метастатическим HER2-негативным раком молочной железы

Критерии включения:

1. Добровольно подписать информированное согласие и соблюдать требования протокола.
2. Возраст: ≥18 лет и ≤75 лет.
3. Ожидаемое время выживания ≥3 месяцев.
4. ЭКОГ 0 или 1.
5. Пациенты с неоперабельным, местно-распространенным или рецидивирующим метастатическим HER2-негативным раком молочной железы после задней линии.
6. Согласитесь предоставить архивные образцы опухолевой ткани (неокрашенные срезы (противоскользящие)) из первичных или метастатических участков в течение 2 лет. От 10 до 12 хирургических образцов (толщиной 4-5 мкм) или образцов свежих тканей, если субъект не может предоставить их в течение 2 лет. Образцы опухолевой ткани изнутри могут быть переданы спонсору, если соблюдены другие критерии включения. Зачисление разрешалось после оценка следователя.
7. Должно быть хотя бы одно измеримое поражение в соответствии с определением RECIST v1.1; Итак, предположим, что мы сделали это до включения поражений, обработанных лучевой терапией, только в том случае, если после ввода измеримых поражений с помощью лучевой терапии наблюдалось определенное прогрессирование заболевания в очаге поражения.

8. Переливание крови, использование любых факторов роста клеток и/или переливание крови не допускались в течение 14 дней до скрининга на наличие препарата тромбоцитов, уровень функции органа должен соответствовать следующим критериям:

   1. Анализ крови: гемоглобин (HGB) ≥ 90 г/л; Абсолютное число нейтрофилов (NEUT) ≥ 1,5× 10 9 /л; Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 90×10 9 /л;
   2. Функция почек: креатинин (Cr) ≤1,5 ​​ВГН или клиренс креатинина (Ccr) ≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта);
   3. Функция печени: общий билирубин (TBIL<1,5 ВГН), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) составлял <2,5 ВГН у всех пациентов, а АСТ и АЛТ были < у пациентов с метастазами в печени 5,0 ВГН;
   4. Функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5ВГН;
   5. отсутствие тяжелой сердечной дисфункции с фракцией выброса левого желудочка ≥50%;
   6. протеинурия ≤2+ или ≤1000мг/24ч.
9. Токсичность предыдущей противоопухолевой терапии вернулась к уровню 1 или ниже, как определено NCI-CTCAE v5.0 (обзор исследователя), опасения по поводу бессимптомных лабораторных отклонений, таких как повышенный уровень ЩФ, гиперурикемия, гипергликемия и т. д., и исследователи оценили токсичность без риска для безопасности. , такие как алопеция, периферическая нейротоксичность 2 степени или снижение гемоглобина, но ≥90 г/л, за исключением).
10. Тест на беременность следует провести в течение 7 дней после начала лечения женщинам в пременопаузе, у которых есть вероятность родить ясновидящих детей или тесты на беременность в моче должны быть отрицательными и не должны быть кормящими; Все включенные пациентки должны были в течение всей недели лечения принимать адекватные меры барьерной контрацепции в конце лечения и через 6 месяцев после окончания лечения.

Критерий исключения:

1. Препараты ADC, содержащие ингибиторы топоизомеразы I (камптотецины) в виде низкомолекулярных токсинов.
2. Назначение химиотерапии или химиотерапии в течение 4 недель или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче, перед первой дозой физиотерапии, иммунотерапии, радикальной лучевой терапии, обширного хирургического вмешательства (по определению исследователя), таргетной терапии (включая незначительную), молекулярных ингибиторов тирозинкиназы) и других противоопухолевая терапия; Пероральные фторурациловые препараты, такие как S-1, карбоплатин эцитабин или паллиативная лучевая терапия, в течение 2 недель до первой дозы.
3. Применение иммуномодулирующих препаратов в течение 14 дней до первого применения исследуемого препарата: включая, помимо прочего, тимозин, интерлейкин-2, интерферон и др.
4. Системные кортикостероиды (>10 мг/день преднизона или другие кортикостероиды в эквивалентных количествах); Ингаляционное или местное введение гормонов, а также получаемые при надпочечниковой недостаточности альтернативные дозы гормональной терапии были исключены.
5. Пациенты с иРАЭ ≥3 степени или иммунозависимым миокардитом ≥2 степени, получавшие иммунотерапию, были исключены.

6. В анамнезе тяжелые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая, помимо прочего:

   1. тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии или предсердия III степени, требующие клинического вмешательства. Желудочковая блокада;
   2. удлиненный интервал QT в покое (QTc > 450 мс у мужчин или QTc > 470 мс у женщин);
   3. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная ангиопластика или в течение 6 месяцев до первой дозы. Имплантация стента, шунтирование коронарной артерии/периферической артерии, застойная сердечная недостаточность III или IV класса по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака.
7. Активные аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания, такие как системная красная волчанка, серебро, требующие системного лечения, дандрупит, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и тиреоидит Хашимото, за исключением диабета I типа, гипотиреоз, который можно контролировать только заместительной терапией, кожные заболевания, не требующие лечения. системное лечение (например, витилиго, серебро), перхоть).
8. Другие злокачественные новообразования, которые прогрессировали или требовали лечения в течение 3 лет до приема первой дозы, например, следующие наружные: радикальная базальноклеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи и/или радикальная карцинома in situ.
9. В анамнезе или в настоящем анамнезе (неинфекционное) интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/воспаление легких, требующее стероидной терапии, пациенты с ИЗЛ/воспалением легких или с подозрением на ИЗЛ/воспаление легких, которые не могут быть исключены с помощью визуализации во время скрининга.

10. До начала исследуемого лечения необходимо:

    1. Плохо контролируемый диабет (глюкоза в крови натощак ≥ 13,3 ммоль/л)
    2. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст.)
    3. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
11. Нестабильный тромбоз глубоких вен, артериальный тромбоз и легочная эмболия, требующие медицинского вмешательства в течение 6 месяцев перед скринингом тромботических событий, таких как пробка; Инфузионный тромбоз был исключен.

12. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом (менингеальные метастазы). В исследовании участвовали пациенты, получавшие лечение по поводу метастазов в головной мозг (лучевая терапия или хирургическое вмешательство). Пациенты со стабильными метастазами в головной мозг, прекратившие лучевую терапию или хирургическое вмешательство за 28 дней до введения первой дозы, имели право на участие. Пациенты с раковым менингитом (метастазами в мозговые оболочки) были исключены, даже если они проходили лечение и были признаны стабильными. Стабильность определяется как соответствие следующим четырем критериям:

    1. отсутствие приступов в течение > 12 недель с противоэпилептическим лечением или без него;
    2. нет необходимости в кортикостероидах;
    3. стабильность на двух последовательных МРТ (с интервалом не менее 4 недель);
    4. стабильное и бессимптомное течение более одного месяца после лечения.
13. Пациенты с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или асцитом с клиническими симптомами или требующими повторного дренирования.
14. Аллергический анамнез на рекомбинантное гуманизированное антитело или химерное антитело человека и мыши или любые вспомогательные вещества у пациентов, чувствительных к BL-B01D1.
15. Предыдущая трансплантация органов или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (Алло-ТГСК).
16. Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (HIVAb), активный туберкулез или активная инфекция вируса гепатита С (положительный результат на антитела к ВГС и РНК ВГС > нижнего предела обнаружения).
17. Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и ДНК HBV > 500 МЕ/мл или 2000 копий/мл. Пациенты с инфекцией HBV должны получать противовирусное лечение в соответствии с местными рекомендациями по лечению и быть готовыми участвовать в исследовании. Все пациенты получали противовирусную терапию в течение всего периода. .
18. Активная инфекция, требующая системного лечения, например, тяжелая пневмония, бактериемия, сепсис и т. д.
19. Принимал участие в другом клиническом исследовании в течение 4 недель до приема первой дозы (рассчитывается с момента приема последней дозы).
20. Лица, злоупотреблявшие психотропными препаратами в анамнезе и неспособные бросить курить, или лица с психическими расстройствами.
21. Любые иные обстоятельства, которые следователь счел неуместными для участия в судебном разбирательстве.