NKG2D/CLDN18.21 CAR-T(KD-496)治疗晚期NKG2DL+/CLDN18.2+实体瘤

纳入标准：

1. 受试者充分理解本研究并自愿签署知情同意书；
2. 年龄18周岁至75周岁（含75周岁），男女不限；
3. 经组织病理学或细胞学诊断为晚期实体瘤且至少2线治疗失败的患者；优先入组胃癌、胰腺癌等。 标准治疗建议参考最新版国家综合癌症网络（NCCN）指南或中国临床肿瘤学会（CSCO）指南；
4. 免疫组化证实NKG2DL/CLDN18.2阳性（NKG2DL与CLDN18.2之和 阳性评分≥5分（按照阳性综合评分0~12分的原则）。用于IHC检测的组织标本必须是登记筛查前1年内获得的，如果没有，则必须从最近获得的组织样本中获取新的组织样本。手术或诊断性活检；
5. 受试者必须具有 RECIST v1.1 标准定义的可测量病变；
6. ECOG身体状况评分0至1；
7. 预计寿命≥3个月；
8. 受试者必须有足够的外周静脉通路用于外周血单核细胞（PBMC）采集；
9. 受试者在筛选前必须满足以下条件。 如果任何实验室检查结果异常，可以在 1 周内进行复查。 如果仍不满足以下条件，则筛选失败：

1）中性粒细胞绝对计数≥1.5×10^9/L，血小板≥90×10^9/L，血红蛋白≥90 g/L（14天内未输血或促红细胞生成素） 2）凝血参数：INR≤1.5倍上限正常限（ULN），APTT≤1.5 ULN； 3）肝功能：总胆红素≤1.5 ULN；血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤2.5 ULN； 4）肾功能：肌酐≤1.5 ULN或肌酐清除率≥60ml/min（Cockcroft和Gault公式）； 5）肺功能：SaO2≥92%； 6）心功能：入组前1个月超声心动图或MUGA检测心射血分数（LVEF）≥50%； 10.育龄男性和女性参与者同意在研究期间使用经批准的避孕方法（例如避孕药、屏障装置、宫内节育器），直到最后一次输注后至少 12 个月，并且两次连续 PCR 测试发现没有 CAR T 细胞。

排除标准：

1. HIV 或梅毒螺旋体血清学阳性，或活动性乙型肝炎（HBV DNA ≥500 IU/mL）或丙型肝炎（抗 HCV 阳性且 HCV RNA 高于测定检测下限）
2. 任何无法控制的活动性感染
3. 患有自身免疫性疾病，接受过器官移植或异体造血干细胞移植，需要长期全身性糖皮质激素（允许局部使用）或其他免疫抑制治疗的患者；
4. 有严重心脏病史，包括高血压控制不佳（收缩压 >160mmHg 和/或舒张压 >90mmHg），以及过去 6 个月内发生过以下任何情况：QT 间期延长综合征、心电图显示 QTc 间期 >470mSEC、充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级≥III级）、心脏血管成形术和支架置入术、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、严重心律失常或研究者评估不适合入组的其他心脏病；
5. 有临床症状的脑转移瘤，放疗或手术后病情稳定且无症状持续至少 14 天的患者除外；
6. 研究者评估影响试验的其他中枢神经系统疾病：例如癫痫、脑缺血/出血、痴呆、小脑疾病或影响中枢神经系统的疾病；
7. 合并血液系统恶性肿瘤或其他原发性恶性实体瘤，以下情况除外： 1）宫颈癌或乳腺癌原位癌根治性治疗后3年以上无疾病证据的患者； 2）成功接受肿瘤原位切除术且无疾病证据≥5年的患者；
8. 不稳定或活动性消化性溃疡或消化道出血患者；
9. 单采前3周内接受过化疗、分子靶向治疗、介入治疗或其他抗肿瘤治疗；
10. 患者既往接受过转基因T细胞（包括CAR-T、TCR-T）或其他免疫细胞疗法的治疗；
11. 怀孕或哺乳期的女性受试者；
12. 既往抗肿瘤治疗诱发AE且尚未恢复至不良事件通用术语标准（CTCAE）≤1的患者，脱发除外；
13. 入组前 2 周内接种过任何活疫苗；
14. 患者对前置药物（包括但不限于氟达拉滨、环磷酰胺）过敏，对KD-496注射液成分（二甲亚砜、人血白蛋白）过敏，或有严重过敏史（如过敏性休克）；
15. 研究者认为不适合纳入的其他情况；