NKG2D/CLDN18.21 CAR-T(KD-496) bij de behandeling van geavanceerde NKG2DL+/CLDN18.2+ solide tumor

Inclusiecriteria:

1. De proefpersonen begrijpen het onderzoek volledig en ondertekenen vrijwillig geïnformeerde toestemming;
2. Leeftijd 18 tot 75 jaar oud (inclusief 75 jaar oud), man en vrouw;
3. Patiënten bij wie op basis van histopathologie of cytologie de diagnose solide tumoren in een gevorderd stadium was gesteld en bij wie ten minste twee eerdere behandelingslijnen niet waren geslaagd; bij voorkeur ingeschreven bij maagkanker, pancreaskanker, enz. Standaardbehandelingsaanbevelingen verwijzen naar de nieuwste versie van de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) of de richtlijnen van de Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO);
4. Immunohistochemie bevestigde dat NKG2DL/CLDN18.2 positief was (de som van NKG2DL en CLDN18.2 positieve scores ≥5 volgens het principe van een positieve totaalscore van 0~12 punten). Weefselspecimens voor IHC-testen moeten binnen 1 jaar vóór registratie voor screening worden verkregen of, indien niet beschikbaar, moeten nieuwe weefselmonsters worden verkregen van een recent verkregen operatie of diagnostische biopsie;
5. Proefpersonen moeten meetbare laesies hebben zoals gedefinieerd door de RECIST v1.1-standaard;
6. ECOG fysieke statusscore 0 tot 1;
7. Geschatte levensverwachting ≥ 3 maanden;
8. Proefpersonen moeten adequate perifere veneuze toegang hebben voor het verzamelen van mononucleaire bloedcellen (PBMC) uit perifeer bloed;
9. Proefpersonen moeten vóór de screeningsvoorwaarde aan de volgende voorwaarden voldoen. Als een van de laboratoriumtesten abnormaal is, kan deze binnen 1 week worden beoordeeld. Als nog steeds niet aan de volgende voorwaarden is voldaan, mislukt de screening:

1) Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5×10^9/l, bloedplaatjes ≥90×10^9/l, hemoglobine ≥90 g/l (geen bloedtransfusie of erytropoëtine binnen 14 dagen) 2) Stollingsparameters: INR≤1,5 maal hoger grens van normaal (ULN), APTT≤1,5 ULN; 3) Leverfunctie: totaal bilirubine ≤1,5 ​​ULN; Serumalanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤2,5 ULN; 4) Nierfunctie: creatinine ≤1,5 ​​ULN of creatinineklaring ≥60 ml/min (formule van Cockcroft en Gault); 5)Longfunctie: SaO2≥92%; 6) Hartfunctie: Cardiale ejectiefractie (LVEF) ≥50% gedetecteerd door echocardiografie of MUGA 1 maand vóór inschrijving; 10. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd stemden ermee in een goedgekeurde anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. anticonceptiepil, barrièremiddel, spiraaltje) gedurende de duur van het onderzoek tot ten minste 12 maanden na de laatste dosis infusie en twee opeenvolgende gevonden PCR-tests geen CAR T-cellen.

Uitsluitingscriteria:

1. Serologisch positief voor HIV of treponema pallidum, of actieve hepatitis B (HBV DNA ≥500 IE/ml) of hepatitis C (anti-HCV-positief met HCV-RNA boven de ondergrens van de assaydetectie)
2. Elke actieve infectie die niet onder controle kan worden gehouden
3. Patiënten hebben auto-immuunziekten, hebben een orgaantransplantatie of een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan en hebben langdurige systemische glucocorticoïden (lokaal gebruik toegestaan) of andere immunosuppressieve therapie nodig;
4. Voorgeschiedenis van ernstige hartziekte, waaronder slecht gecontroleerde hypertensie (SBP >160 mmHg en/of DBP >90 mmHg), en een van de volgende aandoeningen die zich in de afgelopen 6 maanden hebben voorgedaan: verlengd QT-intervalsyndroom, ECG toont QTc-interval >470 mSEC, congestief hartfalen (New York Heart Association graad ≥ III), cardiale angioplastiek en stentplaatsing, myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, ernstige aritmie of andere hartziekte die door de onderzoeker als ongeschikt wordt beschouwd voor deelname;
5. Hersenmetastasen met klinische symptomen, behalve bij patiënten die stabiel en asymptomatisch zijn gedurende minimaal 14 dagen na radiotherapie of operatie;
6. Andere aandoeningen van het centrale zenuwstelsel waarvan de onderzoeker oordeelt dat ze het onderzoek beïnvloeden: zoals toevallen, cerebrale ischemie/bloedingen, dementie, ziekten van de kleine hersenen of ziekten die het centrale zenuwstelsel aantasten;
7. Gecompliceerd met hematologische maligniteiten of andere primaire kwaadaardige solide tumoren, behalve in de volgende gevallen: 1) patiënten met baarmoederhalskanker of borstkanker in situ zonder tekenen van ziekte gedurende meer dan 3 jaar na radicale behandeling; 2) Patiënten die met succes een definitieve in situ tumorresectie hebben ondergaan zonder tekenen van ziekte gedurende ≥5 jaar;
8. Patiënten met een instabiele of actieve maagzweer of gastro-intestinale bloedingen;
9. chemotherapie, moleculair gerichte therapie, interventionele therapie of andere antitumortherapie heeft ontvangen binnen 3 weken vóór de aferese;
10. Patiënten zijn eerder behandeld met genetisch gemodificeerde T-cellen (waaronder CAR-T, TCR-T) of andere immuunceltherapie;
11. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven;
12. Patiënten met bijwerkingen veroorzaakt door eerdere antitumorbehandelingen die niet zijn hersteld tot Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ≤1, met uitzondering van alopecia;
13. Een levend vaccin ontvangen binnen 2 weken vóór inschrijving;
14. Patiënten zijn allergisch voor vooraf bepaalde medicijnen (waaronder niet beperkt tot fludarabine, cyclofosfamide), allergisch voor KD-496-injectie-ingrediënten (dimethylsulfoxide, menselijk bloedalbumine) of hebben een voorgeschiedenis van ernstige allergieën (zoals anafylactische shock);
15. Andere aandoeningen die onderzoekers ongeschikt achtten voor opname;